1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова
  4. T. 72, № 6, 2022

Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова, 2022, T. 72, № 6, стр. 862-879

Половые различия у крыс в вальпроатной модели аутизма: нарушение социального поведения и изменение экспрессии гена Drd1 в различных структурах мозга

И. И. Семина 1, 2, *, Е. В. Валеева 1, 3, Д. О. Никитин 2, А. З. Байчурина 2, А. В. Никитина 2, Е. В. Шиловская 2, О. А. Кравцова 3

1 Центральная научно-исследовательская лаборатория, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования “Казанский государственный медицинский университет”  Министерства здравоохранения Российской Федерации
Казань, Россия

2 Кафедра фармакологии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение  высшего образования “Казанский государственный медицинский университет” Министерства здравоохранения Российской Федерации
Казань, Россия

3 Кафедра биохимии, биотехнологии и фармакологии, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования “Казанский (Приволжский) федеральный университет”
Казань, Россия

* E-mail: seminai@mail.ru

Поступила в редакцию 25.10.2021
После доработки 20.02.2022
Принята к публикации 26.04.2022

Аннотация

В настоящей статье с использованием экспериментальной модели аутизма, созданной путем пренатального введения вальпроевой кислоты, представлен сравнительный анализ поведенческих нарушений у самок и самцов крыс, а также показателей относительного уровня экспрессии гена дофаминовых рецепторов Drd1 в структурах головного мозга, играющих значимую роль в нарушении социального поведения и развитии тревожности: в префронтальной коре, миндалине, мозжечке и гиппокампе. Показано, что состояние тревожности в вальпроатной модели аутизма развивается только у самцов, а нарушение социального поведения характерно для крыс обоего пола, хотя характер этих нарушений у самок и самцов различается: в методе “Трехкамерный социальный тест” самцы предпочитали больше времени находиться в отсеке со знакомым животным, а самки – значительно меньше с новой, незнакомой крысой, по сравнению с контрольными животными. Обнаружены половые различия в относительном уровне экспрессии гена Drd1 в префронтальной коре, миндалине и мозжечке: у самок относительный уровень экспрессии Drd1 повышен в префронтальной коре и миндалине, тогда как у самцов, напротив, отмечено существенное его снижение в мозжечке как по отношению к самцам контрольной группы, так и по отношению к самкам. Анализ полученных результатов свидетельствует о целесообразности рассматривать изменения относительных уровней экспрессии Drd1 одновременно во всех исследуемых областях, оценивая общие измененные профили этого гена, которые могут лежать в основе половых различий как в коммуникативных нарушениях, так и в других возможных изменениях поведения в вальпроатной модели аутизма у крыс.

Ключевые слова: вальпроатная модель аутизма, половой диморфизм, социальное взаимодействие, тревожность, экспрессия гена Drd1, префронтальная кора, миндалина, мозжечок

Список литературы

  1. Белозерцева И.В., Драволина О.А., Кривов В.О., Тур М.А., Мус Л.В., Полушин Ю.С. Послеоперационные изменения поведения крыс, получавших анестезию севофлураном. Вестн. анестезиологии и реаниматологии, 2017. 14(2): 55–62.

  2. Ковалёв Г.И., Васильева Е.В., Салимов Р.М. Сравнение поведения мышей в тестах открытого поля, закрытого и приподнятого крестообразных лабиринтов с помощью факторного анализа. Журн. высш. нервн. деят. им. И.П.Павлова, 2019. 69(1): 123–130.

  3. Семенова А.А., Лопатина О.Л., Салмина А.Б. Модели аутизма и методики оценки аутистически-подобного поведения у животных. Журн. высш. нервн. деят. им. И.П. Павлова, 2020. 70(2): 147–162.

  4. Сёмина И.И., Мухарямова Л.М., Сабиров И.С., Валеева Е.В., Сафиуллина Л.Р., Никитин Д.О. Современное состояние проблемы расстройств аутистического спектра-некоторые медико-биологические и социально-гуманитарные аспекты. Каз. мед. журн., 2019. 100(6): 918–929.

  5. Смагин Д.А., Галямина А.Г., Коваленко И.Л., Бабенко В.Н., Тамкович Н.В., Борисов С.А., Толстикова Т.Г., Кудрявцева Н.Н. Дифференциально экспрессирующиеся гены нейромедиаторных систем в дорсальном стриатуме самцов мышей с двигательными нарушениями. Журн. высш. нервн. деят. им. И.П.Павлова, 2018. 68(2): 227–249.

  6. Azzam A.A.A., Bahgat D.M.R., Shahin R.M.H., Nasralla R.M.A. Association study between polymorphisms of dopamine transporter gene (SLC6A3), dopamine D1 receptor gene (DRD1), and autism. J. Med. Scient. Res., 2018. 1(1): 59–65.

  7. Baron-Cohen S., Tsompanidis A., Auyeung B., Nørgaard-Pedersen B., Hougaard D.M., Abdallah M., Pohl A. Foetal oestrogens and autism. Mol. Psychiatry, 2019. 1–9.

  8. Blackford J.U., Pine D.S. Neural substrates of childhood anxiety disorders: a review of neuroimaging findings. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 2012. 21(3): 501–525.

  9. Bölte S., Duketis E., Poustka F., Holtmann M. Sex differences in cognitive domains and their clinical correlates in higherfunctioning autism spectrum disorders. Autism, 2011. 15(4), 497–511.

  10. Bradbury A.J., Costall B., Domeney A.M., Naylor R.J. Laterality of dopamine function and neuroleptic action in the amygdala in the rat. Neuropharmacology, 1985. 24(12): 1163–1170. https://doi.org/10.1016/0028-3908(85)90149-2

  11. Campi K.L., Greenberg G.D., Kapoor A., Ziegler T.E., Trainor B.C. Sex differences in effects of dopamine D1 receptors on social withdrawal. Neuropharmacology, 2014. 77: 208–216.

  12. Cao J.L., Covington H.E., Friedman A.K., Wilkinson M.B., Walsh J.J., Cooper D.C., Han M.H. Mesolimbic dopamine neurons in the brain reward circuit mediate susceptibility to social defeat and antidepressant action. J. Neurosci., 2010. 30(49): 16453–16458.

  13. Carlisi C.O., Robinson O.J. The role of prefrontal–subcortical circuitry in negative bias in anxiety: Translational, developmental and treatment perspectives. Brain Neurosci. Adv., 2018. 2: 1–12.

  14. Chang Y.C., Cole T.B., Costa L.G. Behavioral phenotyping for autism spectrum disorders in mice. Curr. Protoc. Toxicol., 2017. 72(1): 11–22.

  15. Charman T., Loth E., Tillmann J., Crawley D., Wooldridge C., Goyard D., Ahmad J., Auyeung B., Ambrosino S., Banaschewski T., Baron-Cohen S., Baumeister S., Beckmann C., Bölte S., Bourgeron T., Bours C., Brammer M., Brandeis D., Brogna C., de Bruijn Y., Chakrabarti B., Cornelissen I., Dell’ Acqua F., Dumas G., Durston S., Ecker C., Faulkner J., Frouin V., Garcés P., Ham L., Hayward H., Hipp J., Holt R. J., Isaksson J., Johnson M.H., Jones E.J.H., Kundu P., Lai M.-C., D’ardhuy X.L., Lombardo M.V., Lythgoe D.J., Mandl R., Mason L., Meyer-Lindenberg A., Moessnang C., Mueller N., O’Dwyer L., Oldehinkel M., Oranje B., Pandina G., Persico A.M., Ruggeri B., Ruigrok A.N. V., Sabet J., Sacco R., Cáceres A.S.J., Simonoff E., Toro R., Tost H., Waldman J., Williams S.C.R., Zwiers M.P., Spooren W., Murphy D.G.M., Buitelaar J.K. The EU-AIMS Longitudinal European Autism Project (LEAP): Clinical characterisation. Mol. Autism, 2017. 8(1): 27.

  16. Cho H., Kim C.H., Knight E.Q., Oh H.W., Park B., Kim D.G., Park H.J. Changes in brain metabolic connectivity underlie autistic-like social deficits in a rat model of autism spectrum disorder. Sci. Rep., 2017. 7(1): 1–16. https://doi.org/10.1038/s41598-017-13642-3

  17. Crippa A., Del Vecchio G., Busti Ceccarelli S., Nobile M., Arrigoni F., Brambilla P. Cortico-cerebellar connectivity in autism spectrum disorder: what do we know so far? Front. Psychiatry, 2016. 7:20.

  18. D’Mello A.M., Stoodley C.J. Cerebro-cerebellar circuits in autism spectrum disorder. Front. Neurosci., 2015. 9. https://doi.org/10.3389/fnins.2015.00408

  19. D’Mello A.M., Crocetti D., Mostofsky S.H., Stoodley C.J. Cerebellar gray matter and lobular volumes correlate with core autism symptoms. Neuroimage Clin., 2015. 7: 631–639. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2015.02.007

  20. DeFilippis M., Wagner K.D. Treatment of autism spectrum disorder in children and adolescents. Psychopharmacol. Bull., 2016. 46(2): 18–41.

  21. Francis T.C., Chandra R., Friend D.M., Finkel E., Dayrit G., Miranda J., Lobo M.K. Nucleus accumbens medium spiny neuron subtypes mediate depression-related outcomes to social defeat stress. Biol. Psychiatry, 2015. 77(3): 212–222.

  22. Frazier T.W., Georgiades S., Bishop S.L., Hardan A.Y. Behavioral and cognitive characteristics of females and males with autism in the Simons Simplex Collection. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 2014. 53(3): 329–340.

  23. Freitag C.M., Staal W., Klauck S.M., Duketis E., Waltes R. Genetics of autistic disorders: review and clinical implications. Eur. Child. Adolesc. Psychiatry, 2010. 19(3): 169–178.

  24. Hellings J.A., Arnold L.E., Han J.C. Dopamine antagonists for treatment resistance in autism spectrum disorders: review and focus on BDNF stimulators loxapine and amitriptyline. Expert. Opin. Pharmacother., 2017. 18(6): 581–588.

  25. Hoche F., Guell X., Sherman J.C., Vangel M.G., Schmahmann J.D. Cerebellar Contribution to Social Cognition. The Cerebellum, 2016. 15(6): 732–743. https://doi.org/10.1007/s12311-015-0746-9

  26. Homberg J.R., Olivier J.D., VandenBroeke M., Youn J., Ellenbroe A.K., Karel P., Langedijk J., Shan L., van Boxte R., Ooms S., Balemans M., Muller M., Vriend G., Cools A.R., Cuppen E., Ellenbroek B.A. The role of the dopamine D1 receptor in social cognition: studies using a novel genetic rat model. Dis. Model. Mech., 2016. 9(10): 1147–1158.

  27. Horder J., Petrinovic M.M., Mendez M.A., Bruns A., Takumi T., Spooren W., Barker J.G., Künnecke B., Murphy D.G. Glutamate and GABA in autism spectrum disorder—a translational magnetic resonance spectroscopy study in man and rodent models. Transl. Psychiatry, 2018. 8(1): 106. https://doi.org/10.1038/s41398-018-0155-1

  28. Kataoka S., Takuma K., Hara, Y., Maeda Y., Ago Y., Matsuda T. Autism-like behaviours with transient histone hyperacetylation in mice treated prenatally with valproic acid. Int. J. Neuropsychopharmacol., 2013. 16(01): 91–103. https://doi.org/10.1017/s1461145711001714

  29. Kennedy D.P., Adolphs R. The social brain in psychiatric and neurological disorders. Trends Cogn. Sci., 2012. 16(11): 559–572.

  30. Kessler K., Seymour R.A., Rippon G. Brain oscillations and connectivity in autism spectrum disorders (ASD): new approaches to methodology, measurement and modelling. Neurosci. Biobehav. Rev., 2016. 71: 601–620.

  31. Kim H., Lim C.-S., Kaang B.-K. Neuronal mechanisms and circuits underlying repetitive behaviors in mouse models of autism spectrum disorder. Behav. Brain Funct., 2016. 12(1). https://doi.org/10.1186/s12993-016-0087-y

  32. Kim K.C., Kim P., Go H.S., Choi C.S., Park J.H., Kim H.J., Ryu J.H. Male specific alteration in excitatory postsynaptic development and social interaction in prenatal valproic acid exposure model of autism spectrum disorder. J. Neurochem., 2013. 124(6): 832–843.

  33. Lai M.C., Lombardo M.V., Auyeung B., Chakrabarti B., Baron-Cohen S. Sex/gender differences and autism: setting the scene for future research. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 2015. 54(1): 11–24.

  34. Lee Y., Kim H., Kim J.E., Park J.Y., Choi J., Lee J.E., Han P.L. Excessive D1 dopamine receptor activation in the dorsal striatum promotes autistic-like behaviors. Mol. Neurobiol., 2018. 55(7): 5658–5671.

  35. Liu Q., Shi J., Lin R., Wen T. Dopamine and dopamine receptor D1 associated with decreased social interaction. Behav. Brain Res., 2017. 324: 51–57.

  36. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2− ΔΔCT method. Methods, 2001. 25(4): 402–408.

  37. Mandy W., Lai M.C. Towards sex-and gender-informed autism research. Autism, 2017. 21(6): 643–645.

  38. McEwen B. Estrogen actions throughout the brain. Rec. Prog. Hrm. Res., 2002. 57: 357–384.

  39. McKimm E., Corkill B., Goldowitz D., Albritton L. M., Homayouni R., Blaha C.D., Mittleman G. Glutamate Dysfunction Associated with Developmental Cerebellar Damage: Relevance to Autism Spectrum Disorders. The Cerebellum, 2014. 13(3): 346–353. https://doi.org/10.1007/s12311-013-0541-4

  40. Meyer-Lindenberg A., Tost H. Neural mechanisms of social risk for psychiatric disorders. Nat. Neurosci., 2012. 15(5): 663–668.

  41. Neuhaus E., Beauchaine T.P., Bernier R. Neurobiological correlates of social functioning in autism. Clin. Psychol. Rev., 2010. 30(6): 733–748.

  42. Nicolini C., Fahnestock M. The valproic acid-induced rodent model of autism. Exp. Neurol., 2018. 299: 217–227.

  43. Oguchi-Katayama A., Monma A., Sekino Y., Moriguchi T., Sato K. Comparative gene expression analysis of the amygdala in autistic rat models produced by pre-and post-natal exposures to valproic acid. J. Toxicol. Sci., 2013. 38(3): 391–402.

  44. Parker K.J., Oztan O., Libove R.A., Sumiyoshi R.D., Jackson L.P., Karhson D.S., Carson D.S. Intranasal oxytocin treatment for social deficits and biomarkers of response in children with autism. Proc. Natl. Acad. Sci., 2017. 114(30): 8119–8124.

  45. Parletta N., Niyonsenga T., Duff J. Omega-3 and Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acid Levels and Correlations with Symptoms in Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Autistic Spectrum Disorder and Typically Developing Controls. PLoS One, 2016. 11(5): e0156432. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156432

  46. Plavén-Sigray P., Hedman E., Victorsson P., Matheson G.J., Forsberg A., Djurfeldt D.R., Rück C., Halldin C., Lindefors N., Cervenka S. Extrastriatal dopamine D2-receptor availability in social anxiety disorder. Eur. Neuropsychopharmacol, 2017. 27(5): 462–469.

  47. Ratto A.B., Kenworthy L., Yerys B.E., Bascom J., Wieckowski A.T., White S.W., Wallace G.L., Pugliese C., Schultz R.T., Ollendick T.H., Scarpa A., Seese S. What about the girls? Sex-based differences in autistic traits and adaptive skills. J. Autism Dev. Disord., 2018. 48(5): 1698–1711. https://doi.org/ 3-017-3413-9.https://doi.org/10.1007/ s1080

  48. Reguilón M.D., Montagud-Romero S., Ferrer-Pérez C., Roger-Sánchez C., Aguilar M.A., Miñarro J., Rodríguez-Arias M. Dopamine D2 receptors mediate the increase in reinstatement of the conditioned rewarding effects of cocaine induced by acute social defeat. Eur. J. Pharmacol., 2017. 799: 48–57.

  49. Reynolds G.P. Increased concentrations and lateral asymmetry of amygdala dopamine in schizophrenia. Nature, 1983. 305(5934): 527–529. https://doi.org/10.1038/305527a0

  50. Riva D., Annunziata S., Contarino V., Erbetta A., Aquino D., Bulgheroni S. Gray Matter Reduction in the Vermis and CRUS-II Is Associated with Social and Interaction Deficits in Low-Functioning Children with Autistic Spectrum Disorders: a VBM-DARTEL Study. The Cerebellum, 2013. 12(5): 676–685. https://doi.org/10.1007/s12311-013-0469-8

  51. Rojas D.C., Peterson E., Winterrowd E., Reite M.L., Rogers S.J., Tregellas J.R. Regional gray matter volumetric changes in autism associated with social and repetitive behavior symptoms. BMC Psychiatry, 2006. 6(1): 56. https://doi.org/10.1186/1471-244x-6-56

  52. Sanberg P.R. Haloperidol-induced catalepsy is mediated by postsynaptic dopamine receptors. Nature, 1980. 284(3): 472–473.

  53. Santana N., Mengod G., Artigas F. Quantitative analysis of the expression of dopamine D1 and D2 receptors in pyramidal and GABAergic neurons of the rat prefrontal cortex. Cereb. Cortex, 2009. 19: 849–860.

  54. Schneider T., Przewłocki R. Behavioral alterations in rats prenatally exposed to valproic acid: animal model of autism. Neuropsychopharmacology, 2005. 30(1): 80–89.

  55. Schneider T., Roman A., Basta-Kaim A., Kubera M., Budziszewska B., Schneider K., Przewłocki R. Gender-specific behavioral and immunological alterations in an animal model of autism induced by prenatal exposure to valproic acid. Psychoneuroendocrinology, 2008. 33(6): 728–740.

  56. Shinohara R., Taniguchi M., Ehrlich A.T., Yokogawa K., Deguchi Y., Cherasse Y., Lazarus M., Urade Y., Ogawa A., Kitaoka S., Sawa A., Narumiya S., Furuyashiki T. Dopamine D1 receptor subtype mediates acute stressinduced dendritic growth in excitatory neurons of the medial prefrontal cortex and contributes to suppression of stress susceptibility in mice. Mol. Psychiatry, 2017. 23: 1717–1730.

  57. Stoodley C.J., D’Mello A.M., Ellegood J., Jakkamsetti V., Liu P., Nebel M.B., Gibson M.J., Kelly E., Meng F., Cano A.C., Pascual M.J., Mostofsky S.H., Lerch J.P., Tsai P.T. Altered cerebellar connectivity in autism and cerebellar-mediated rescue of autism-related behaviors in mice. Nat. Neurosci., 2017. 20(12): 1744–1751. https://doi.org/10.1038/s41593-017-0004-1

  58. Tickerhoof M.C., Hale L.H., Butler M.J., Smith A.S. Regulation of defeat-induced social avoidance by medial amygdala DRD1 in male and female prairie voles. Psychoneuroendocrinology, 2020. 113: 104542.

  59. Tillmann J., Ashwood K., Absoud M., Bölte S., Bonnet-Brilhault F., Buitelaar J.K., De Bildt A. Evaluating sex and age differences in ADI-R and ADOS scores in a large European multi-site sample of individuals with autism spectrum disorder. J. Autism Dev. Disord., 2018. 48(7): 2490–2505.

  60. Toczylowska B., Zieminska E., Senator P., Lazarewicz J.W. Hippocampal Metabolite Profiles in Two Rat Models of Autism: NMR-Based Metabolomics Studies. Mol. Neurobiol., 2020. 57: 3089–3105. https://doi.org/10.1007/s12035-020-01935-0

  61. Torre-Ubieta L., Won H., Stein J.L., Geschwind D.H. Advancing the understanding of autism disease mechanisms through genetics. Nat. Med., 2016. 22(4): 345–361.

  62. Tsai P.T., Rudolph S., Guo C., Ellegood J., Gibson J.M., Schaeffer S.M., Sahin M. Sensitive Periods for Cerebellar-Mediated Autistic-like Behaviors. Cell Rep., 2018. 25(2): 357–367.e4. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.09.039

  63. Varghese M., Keshav N., Jacot-Descombes S., Warda T., Wicinski B., Dickstein D.L., Harony‑Nicolas H., De Rubeis S., Drapeau E., Buxbaum J.D., Hof P.R. Autism spectrum disorder: neuropathology and animal models. Acta. Neuropathol., 2017. 134(4): 537–566. https://doi.org/10.1007/s00401-017-1736-4

  64. Vogel H.G. Drug discovery and evaluation: pharmacological assays. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York, 2008. pp. 715–774.

  65. Walf A.A., Frye C.A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat. Protoc., 2007. 2(2): 322–328.

  66. Willsey A.J., State M.W. Autism spectrum disorders: from genes to neurobiology. Curr. Opin. Neurobiol., 2015. 30: 92–99. https://doi.org/10.1016/j.conb.2014.10.015

  67. Zieminska E., Toczylowska B., Diamandakis D., Hilgier W., Filipkowski R.K., Polowy R., Orzel J., Gorka M., Lazarewicz J.W. Glutamate, Glutamine and GABA Levels in Rat Brain Measured Using MRS, HPLC and NMR Methods in Study of Two Models of Autism. Front. Mol. Neurosci., 2018. 11: 418. https://doi.org/10.3389/fnmol.2018.00418

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал