Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова, 2020, T. 70, № 5, стр. 668-681

Долговременные изменения спонтанного поведения и экспрессии c-Fos в мозге мышей в состоянии покоя в модели посттравматического стрессового расстройства

К. А. Торопова 1234*, О. И. Ивашкина 124, А. А. Иванова 1, Е. В. Коновалова 4, О. Н. Долгов 1, К. В. Анохин 234

1 Национальный исследовательский центр “Курчатовский институт”
Москва, Россия

2 Институт перспективных исследований мозга, Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Москва, Россия

3 Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН
Москва, Россия

4 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Научно-исследовательский институт нормальной физиологии им. П.К. Анохина
Москва, Россия

* E-mail: xen.alexander@gmail.com

Поступила в редакцию 02.12.2019
После доработки 16.12.2019
Принята к публикации 16.12.2019

Аннотация

У людей развитие посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) включает в себя ряд симптомов, основными из которых являются навязчивые воспоминания о травме, психологическая и физиологическая гиперреактивность при напоминании о травме, а также повышение тревожности и специфические нарушения памяти. Существующие на сегодняшний день модели ПТСР у животных адресуются к трем последним симптомам, но при этом не позволяют изучать возникающие спонтанно навязчивые воспоминания и их нейрональные основы. В данной работе, используя современные методы непрерывного мониторинга поведения, мы обнаружили, что развитие ПТСР у мышей сопровождается специфическим изменением спонтанного поведения в домашних клетках. Данные изменения являются долговременными и включают сниженную исследовательскую активность и повышенную тревожность. Таким образом, мы показали, что у мышей присутствуют поведенческие проявления характерных для человека спонтанно возникающих симптомов ПТСР, связанных у людей с навязчивыми воспоминаниями о травме. Кроме того, с помощью изучения зависимой от нейронной активности экспрессии транскрипционного фактора c-Fos, мы установили, что при ПТСР в мозге мышей, даже когда животные находятся в покое, не получая внешних напоминаний о пережитой травме, наблюдается увеличенная спонтанная активность цингулярной и ретросплениальной коры, миндалины, таламуса и околоводопроводного серого вещества. Таким образом, нами было показано наличие спонтанных проявлений ПТСР в модели у мышей как на поведенческом, так и на нейрональном уровне.

Ключевые слова: посттравматическое стрессовое расстройство, травматический опыт, модели на животных, сенситизация, тревожность, спонтанное поведение, состояние покоя, с-Fos, ассоциативные области коры, миндалина

DOI: 10.31857/S0044467720050135

Список литературы

  1. Кекелидзе Ж.И., Портнова A.A. Диагностические критерии посттравматического стрессового расстройства. Журн. неврол. психиатр. 2009. 109: 4–7.

  2. Молчанова Е.С. Посттравматическое стрессовое и острое стрессовое расстройство в формате DSM-V: внесенные изменения и прежние проблемы. Мед. псих. Росс. 2014. 6(1): 2.

  3. Рыбникова E.A., Воробьев М.Г., Самойлов М.О. Гипоксическое посткондиционирование корректирует нарушения поведения крыс в модели посттравматического стрессового расстройства. Журн. высш. нерв. деят. им. И.П. Павлова. 2012. 62 (3): 364.

  4. Рыбникова E.A., Миронова В.И., Тюлькова E.И., Самойлов M.O. Анксиолитический эффект легкой гипобарической гипоксии в модели посттравматического стрессового расстройства у крыс. Журн. высш. нерв. деят. им. И.П. Павлова. 2008. 58 (4): 486–492.

  5. Торопова К.А., Анохин К.В. Моделирование посттравматического стрессового расстройства у мышей: нелинейная зависимость от силы травматического воздействия. Журн. высш. нерв. деят. им. И.П. Павлова. 2018. 68 (3): 378–394.

  6. Adamec R.E., Shallow T. Lasting effects on rodent anxiety of a single exposure to a cat. Physiol. Behav. 1993. 54: 101–109.

  7. Barth A.L., Gerkin R.C., Dean K.L. Alteration of neuronal firing properties after in vivo experience in a FosGFP transgenic mouse. J. Neurosci. 2004. 24 (29): 6466–6475.

  8. Belzung C., Griebel G. Measuring normal and pathological anxiety-like behaviour in mice: a review. Behav. Brain Res. 2001. 125: 141–149.

  9. Berardi A., Trezza V., Palmery M., Trabace L., Cuomo V., Campolongo P. An updated animal model capturing both the cognitive and emotional features of post-traumatic stress disorder (PTSD). Front. Behav. Neurosci. 2014. 8:142. eCollection.

  10. Brewin C.R. Memory and Forgetting. Curr. Psychiatry Rep. 2018. 20 (10): 87.

  11. Brown V.M., LaBar K.S., Haswell C.C., Gold A.L.; Mid-Atlantic MIRECC Workgroup, McCarthy G., Morey R.A. Altered resting-state functional connectivity of basolateral and centromedial amygdala complexes in posttraumatic stress disorder. Neuropsychopharmacology. 2014. 39 (2): 351–359.

  12. Clausen A.N., Francisco A.J., Thelen J., Bruce J., Martin L.E., McDowd J., Simmons W.K., Aupperle R.L. PTSD and cognitive symptoms relate to inhibition-related prefrontal activation and functional connectivity. Depress. Anxiety. 2017. 34 (5): 427–436.

  13. Cohen H., Kozlovsky N., Alona C., Matar M.A., Joseph Z. Animal model for PTSD: from clinical concept to translational research. Neuropharmacology. 2012. 62: 715–724.

  14. Dahlhoff M., Siegmund A., Golub Y., Wolf E., Holsboer F., Wotjak C.T. AKT/GSK-3beta/beta-catenin signalling within hippocampus and amygdala reflects genetically determined differences in posttraumatic stress disorder like symptoms. Neuroscience. 2010. 169: 1216–1226.

  15. Della Valle R., Mohammadmirzaei N., Knox D. Single prolonged stress alters neural activation in the periacqueductal gray and midline thalamic nuclei during emotional learning and memory. Learn Mem. 2019. 26 (10): 403–411.

  16. Falconer E., Allen A., Felmingham K.L., Williams L.M., Bryant R.A. Inhibitory neural activity predicts response to cognitive-behavioral therapy for posttraumatic stress disorder. J. Clin. Psychiatry. 2013. 74 (9): 895–901.

  17. Fenster R.J., Lebois L.A.M., Ressler K.J., Suh J. Brain circuit dysfunction in post-traumatic stress disorder: from mouse to man. Nat. Rev. Neurosci. 2018. 19 (9): 535–551.

  18. Franklin K.B.J., Paxinos G. The mouse brain in stereotaxic coordinates. 3rd ed. New York: Academic Press. 2007.

  19. Gvozdanovic G.A., Stämpfli P., Seifritz E., Rasch B. Neural correlates of experimental trauma memory retrieval. Hum. Brain Mapp. 2017. 38 (7): 3592–3602.

  20. Harricharan S., Rabellino D., Frewen P.A., Densmore M., Théberge J., McKinnon M.C., Schore A.N., Lanius R.A. fMRI functional connectivity of the periaqueductal gray in PTSD and its dissociative subtype. Brain Behav. 2016. 6 (12): e00579.

  21. Hölter S.M., Einicke J., Sperling B., Zimprich A., Garrett L., Fuchs H., Gailus-Durner V., Hrabé de Angelis M., Wurst W. Tests for Anxiety-Related Behavior in Mice. Curr. Protoc. Mouse Biol. 2015. 5 (4): 291–309.

  22. Hopper J.W., Frewen P.A., van der Kolk B.A., Lanius R.A. Neural correlates of reexperiencing, avoidance, and dissociation in PTSD: symptom dimensions and emotion dysregulation in responses to script-driven trauma imagery. J. Trauma Stress. 2007. 20 (5): 713–725.

  23. Jeong H., Chung Y.A., Ma J., Kim J., Hong G., Oh J.K., Kim M., Ha E., Hong H., Yoon S., Lyoo I.K. Diverging roles of the anterior insula in trauma-exposed individuals vulnerable or resilient to posttraumatic stress disorder. Sci. Rep. 2019. 9 (1): 15539.

  24. Jud C., Schmutz I., Hampp G., Oster H., Albrecht U. A guideline for analyzing circadian wheel-running behavior in rodents under different lighting conditions. Biol. Proced. Online. 2005. 7: 101–116.

  25. Kessler R.C. Posttraumatic stress disorder: the burden to the individual and to society. J. Clin. Psychiatry. 2000. 61 (5): 4–14.

  26. Kwapis J.L., Jarome T.J., Lee J.L., Helmstetter F.J. The retrosplenial cortex is involved in the formation of memory for context and trace fear conditioning. Neurobiol. Learn. Mem. 2015. 123: 110–116.

  27. Lanius R.A., Vermetten E., Loewenstein R.J., Brand B., Schmahl C., Bremner J.D., Spiegel D. Emotion modulation in PTSD: Clinical and neurobiological evidence for a dissociative subtype. Am. J Psychiatry. 2010. 167 (6): 640–647.

  28. Lguensat A., Bentefour Y., Bennis M., Ba-M’hamed S., Garcia R. Susceptibility and Resilience to PTSD-Like Symptoms in Mice Are Associated with Opposite Dendritic Changes in the Prelimbic and Infralimbic Cortices Following Trauma. Neuroscience. 2019. 418: 166–176.

  29. Liberzon I., Khan S., Young E. Animal models of posttraumatic stress disorder. Handbook of stress and the brain. Eds. Steckler T., Kalin N., Reul J. Amsterdam: Elsevier, 2005. Vol. 15. Part 2. 231–250 pp.

  30. Lister R.G. The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse. Psychopharmacology (Berl). 1987. 92: 180–185.

  31. Osuch E.A., Benson B., Geraci M., Podell D., Herscovitch P., McCann U.D., Post R.M. Regional cerebral blood flow correlated with flashback intensity in patients with posttraumatic stress disorder. Biol. Psychiatry. 2001. 50 (4): 246–253.

  32. Penzo M.A., Robert V., Tucciarone J., De Bundel D., Wang M., Van Aelst L., Darvas M., Parada L.F., Palmiter R.D., He M., Huang Z.J., Li B. The paraventricular thalamus controls a central amygdala fear circuit. Nature. 2015. 519 (7544): 455–459.

  33. Pissiota A., Frans O., Fernandez M., von Knorring L., Fischer H., Fredrikson M. Neurofunctional correlates of posttraumatic stress disorder: a PET symptom provocation study. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2002. 252 (2): 68–75.

  34. Polak A.R., Witteveen A.B., Reitsma J.B., Olff M. The role of executive function in posttraumatic stress disorder: a systematic review. J. Affect Disord. 2012. 141: 11–21.

  35. Rabellino D., Densmore M., Frewen P.A., Théberge J., McKinnon M.C., Lanius R.A. Aberrant Functional Connectivity of the Amygdala Complexes in PTSD during Conscious and Subconscious Processing of Trauma-Related Stimuli. PLoS One. 2016. 11 (9): e0163097.

  36. Robinson L., Plano A., Cobb S., Riedel G. Long-term home cage activity scans reveal lowered exploratory behaviour in symptomatic female Rett mice. Behav. Brain Res. 2013. 250: 148–156.

  37. Robinson L., Riedel G. Comparison of automated home-cage monitoring systems: emphasis on feeding behaviour, activity and spatial learning following pharmacological interventions. J. Neurosci. Methods. 2014. 234: 13–25.

  38. Schöner J., Heinz A., Endres M., Gertz K., Kronenberg G. Post-traumatic stress disorder and beyond: an overview of rodent stress models. J. Cell Mol. Med. 2017. 21 (10): 2248–2256.

  39. Shin L.M., Whalen P.J., Pitman R.K., Bush G., Macklin M.L., Lasko N.B., Orr S.P., McInerney S.C., Rauch S.L. An fMRI study of anterior cingulate function in posttraumatic stress disorder. Biol. Psychiatry. 2001. 50 (12): 932–942.

  40. Siegmund A., Wotjak C.T. A mouse model of posttraumatic stress disorder that distinguishes between conditioned and sensitised fear. J. Psychiatr. Res. 2007a. 41: 848–860.

  41. Siegmund A., Wotjak C.T. Hyperarousal does not depend on trauma-related contextual memory in an animal model of posttraumatic stress disorder. Physiol. Behav. 2007b. 90: 103–107.

  42. Siegmund A., Wotjak C.T. Toward an animal model of posttraumatic stress disorder. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. 1071: 324–334.

  43. Spiers J.G., Chen H.C., Steyn F.J., Lavidis N.A., Woodruff T.M., Lee J.D. Noninvasive assessment of altered activity following restraint in mice using an automated physiological monitoring system. Stress. 2017. 20 (1): 59–67.

  44. Urbach Y.K., Raber K.A., Canneva F., Plank A.C., Andreasson T., Ponten H., Kullingsjö J., Nguyen H.P., Riess O., von Hörsten S. Automated phenotyping and advanced data mining exemplified in rats transgenic for Huntington’s disease. J. Neurosci. Methods. 2014. 234: 38–53.

  45. Walf A.A., Frye C.A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat. Protoc. 2007. 2: 322–328.

  46. Wang T., Liu J., Zhang J., Zhan W., Li L., Wu M., Huang H., Zhu H., Kemp G.J., Gong Q. Altered resting-state functional activity in posttraumatic stress disorder: A quantitative meta-analysis. Sci. Rep. 2016. 6: 27131.

  47. Yehuda R., Antelman S.M. Criteria for rationally evaluating animal models of posttraumatic stress disorder. Biol. Psychiatry.1993. 33: 479–486.

  48. Zhang Y., Fukushima H., Kida S. Induction and requirement of gene expression in the anterior cingulate cortex and medial prefrontal cortex for the consolidation of inhibitory avoidance memory. Mol. Brain. 2011. 4: 4.

  49. Zhong Y., Zhang R., Li K., Qi R., Zhang Z., Huang Q., Lu G. Altered cortical and subcortical local coherence in PTSD: evidence from resting-state fMRI. Acta Radiol. 2015. 56 (6): 746–753.

Дополнительные материалы отсутствуют.