Прикладная биохимия и микробиология, 2020, T. 56, № 5, стр. 419-427

Туберкулез – инфекционное заболевание, вызываемое Mycobacterium tuberculosis (МТБ), остается основной причиной смерти от инфекционных заболеваний во многих странах [1]. На сегодняшний день лечение туберкулеза представляет собой комбинированную антибиотикотерапию в течение 6–9 мес., вызывающую значительные побочные эффекты. В настоящее время стратегия Всемирной организации здравоохранения по борьбе с туберкулезом направлена на усиление профилактики заболевания [2] и по всему миру ведется активная работа по разработке улучшенных противотуберкулезных вакцин, некоторые из которых вступили в стадию клинических исследований.

Бацилла Кальмета–Герена (БЦЖ), Bacillus Calmette-Guérin (BCG) на сегодняшний день остается единственной вакциной против туберкулеза, успешно защищает от туберкулеза (ТБ) детей, но обеспечивает только частичную защиту от респираторных форм ТБ подростков и взрослых. Альберт Кальмет и Камиль Герен получили БЦЖ от возбудителя туберкулеза крупного рогатого скота Mycobacterium bovis путем непрерывного пассирования в течение нескольких лет, что привело к ослаблению штамма. БЦЖ применяется для вакцинации с 1921 г. и приводит также к уменьшению общей детской смертности за счет неспецифического иммуномодулирующего действия микобактериальной вакцинации. Хотя БЦЖ внесла значительный вклад в профилактику ТБ [3], потеря нескольких доминирующих антигенов и ключевых молекулярных признаков патогенных микобактерий может объяснить ее ограничения в профилактике туберкулеза взрослого населения. Предлагаемый обзор содержит современные данные о существующих штаммах БЦЖ, о разработке генетически модифицированных вакцинных штаммов, возможно, способных заменить БЦЖ, оптимальном пути доставки вакцины в организм, а также в нем обсуждаются возможности использования БЦЖ для борьбы с другими заболеваниями.

Штаммы БЦЖ и их генеалогия. Основное отличие БЦЖ от исходного штамма M. bovis – отсутствие нескольких сегментов генома, в частности, так называемого региона различия (region of difference 1, RD1) [4]. Он кодирует иммунодоминантные антигены, такие как ESAT6, CFP10 и уникальную микобактериальную систему секреции ESX-1 типа II (T7SS) [5, 6]. Потеря ESX-1 привела к утрате способности БЦЖ проникать из фагосомы в цитозоль, что явилось мощным фактором аттенуации штамма.

В настоящее время выделяется довольно большое количество штаммов БЦЖ, что обусловлено особенностями условий поддержания линий в разных странах [7]. Интересно отметить, что первый дочерний штамм БЦЖ, полученный от исходной культуры, был зарегистрирован в России в 1940 г. [8].

Бер с соавт. [9] исследовали генеалогию распространения БЦЖ и объединили штаммы в группы на основе информации о количестве копий гена IS6110 (инсерционный элемент, характерный только для группы микобактерий, вызывающих туберкулез) и наличию или отсутствию гена mpt64 (консервативный антиген МТБ, используемый для диагоностики). Исследование обнаружило синонимичные штаммы под разными названиями и было проведено их объединение для упрощения типирования [10].

Говоря о генетических особенностях штаммов БЦЖ, интересно рассмотреть один из них более подробно. При изучении штамма BCG-Prague была обнаружена мутация гена phoP в виде однонуклеотидной вставки, которая приводила к разрушению С-концевого ДНК-связывающего домена [11, 12]. Эта мутация специфична для BCG-Prague и не обнаруживается в других штаммах БЦЖ [13]. PhoP является регулятором ответа двухкомпонентной системы PhoP-PhoR, которая позитивно регулирует более 40 генов в МТБ, включая два важных протективных антигена (Ag85A, PPE18), которые используются для конструирования субъединичных вакцин [14, 15]. Таким образом, возникло предположение, что низкая иммуногенность BCG-Prague может быть результатом мутации phoP. Показано, что комплементация мутации аллелем M. bovis phoP действительно восстанавливает иммуногенность BCG-Prague. Также сверхэкспрессия аллеля M. bovis phoP-phoR в BCG-Japan с полноценной копией phoP-phoR еще более повышает иммуногенность и защитную эффективность этого вакцинного штамма. Вакцинация мышей C57BL/6 рекомбинантным штаммом rBCG-Japan/PhoPR индуцировала более высокие уровни продукции интерферона-γ (IFN-γ) CD4⁺ Т-клетками, чем при использовании BCG-Japan. Морские свинки, вакцинированные rBCG-Japan/PhoPR, были лучше защищены от заражения МТБ, чем те, которые иммунизированы BCG-Japan, демонстрируя значительно более длительное время выживания, сниженные бактериальные нагрузки и менее тяжелую патологию. В результате этих исследований идентифицировали генетическую модификацию, которая может применяться для создания новых рекомбинантных вакцин БЦЖ.

Способы защиты микобактерий от иммунной системы инфицированного хозяина. После проникновения в организм клетки МТБ сталкиваются с первым эшелоном защиты в виде фагоцитирующих клеток. Фагоцитированная бактерия подвергается кислотному стрессу, воздействию активных форм кислорода и азота (ROS и RNS), гидролитических ферментов и катионных антимикробных пептидов. Низкий рН внутри созревающей фагосомы активирует ферменты, которые разлагают бактериальные липиды и белки [16, 17]. Однако микобактерии выработали различные пути адаптации к бактерицидной среде созревающей фагосомы. В частности, они уходят от действия бактерицидных механизмов, блокируя протонный “насос”, подкисляющий содержимое фагосом, и ингибируют слияние фагосом и лизосом [18, 19]. С понижением pH МТБ может изменить свой метаболизм и использовать вместо цикла Кребса глиоксилатный путь, что уменьшает синтез НАДН и высвобождение CO₂. Таким образом, дополнительный углерод затем может быть использован для синтеза липидов или других метаболитов для дальнейшего снижения преодоления стресса [20]. Так, согласно исследованиям, синтез гиперфосфорилированных гуаниновых нуклеотидов (p)ppGpp необходим для выживания микобактерий в неблагоприятных условиях, включая и окислительно-восстановительный стресс [21]. Другой механизм ответа на закисление среды – выработка аммиака для повышения pH. МТБ используют для этого оперон ompATb (необходим для функционирования при пониженном pH), источником аммиака служит аспарагин [22]. Уреазный оперон также вносит вклад в защелачивание среды [23]. Следует добавить, что микобактериальная уреаза участвует в предотвращении нормальной экспрессии молекул МНС класса II, которые участвуют в связывании антигенов и презентации их Т-клеткам на клеточной поверхности [24]. Кроме того, в ответе на окислительный стресс МТБ также задействует эрготионеиновые, тиоловые и тиоредоксиновые системы, и описанную выше систему PhoP-PhoR [25].

Блокировав образование фаголизосомы, микобактерия разрушает мембрану фагосомы с помощью системы секреции ESX-1, что позволяет туберкулезным антигенам и самим бактериям выходить в цитозоль [19, 26]. Напротив, БЦЖ не имеет ESX-1 и остается внутри фагосомы хозяина, поэтому антигены и бактериальная ДНК не попадают в цитозоль [5, 6, 27]. Исследования показали, что иммунный ответ инфицированных микобактериями макрофагов характеризуется сниженной экспрессией генов МНС класса II и других генов, индуцируемых IFN-γ. Одним из механизмов подавления экспрессии MHC II является специфическое ингибирование путем деацетилирования гистонов, что приводит к снижению ответов CD4⁺ T-клеток [28, 29]. CD4⁺ Т-клетки дифференцируются в Т-клетки центральной памяти (T_CM), которые, в свою очередь, дифференцируются в клетки эффекторной памяти T_EM, эффекторные клетки Th1 или Th17, далее они мигрируют и осуществляют свои эффекторные функции в инфицированных тканях. Когда CD4⁺ T-клетки прибывают в место инфекции, они сталкиваются с агрегатами МТБ-содержащих макрофагов и других иммунных клеток и вместе образуют плотную клеточную структуру, называемую гранулемой. CD4⁺ Т-клетки секретируют цитокины, которые активируют инфицированные макрофаги для контроля роста бактерий и привлечения большего количества иммунных клеток к гранулеме [30]. Присутствие микобактериальной ДНК в цитозоле приводит к активации инфламмосом NLPR3 и AIM-2, высвобождению интерферонов и увеличению аутофагии и апоптоза [20, 31, 32], что в конечном итоге может привести к лучшей индукции ответов Т-клеток [33].

Во время развития заболевания увеличивается количество MТБ-специфичных CD8⁺ Т-клеток, но их роль в защитном иммунитете не ясна. Было показано, что истощение CD8⁺ клеток приводит к снижению протективности вакцинации БЦЖ [34]. В то же время даже высокий уровень индуцированных вакцинацией CD8⁺-клеток не влияет на пролиферацию MТБ и не приводит к распознаванию MТБ-инфицированных макрофагов [35].

Роль гуморального иммунитета при инфекции МТБ остается спорной, однако показано, что индивидуумы с латентной туберкулезной инфекцией и активным заболеванием имеют различные МТБ-специфические гуморальные ответы и обладают различными паттернами гликозилирования антител [36].

Пути повышения протективности БЦЖ. BCG::ESX-1. Несколько кандидатов в рекомбинантные вакцины БЦЖ были сконструированы так, чтобы обеспечить разрушение мембраны фагосомы клетками вакцинного штамма (рис. 1) [37]. Как обсуждалось выше, у штамма БЦЖ утеряны гены, необходимые для секреции типа VII (T7S) ESX-1, предназначенные для секреции белков, играющих ключевую роль во взаимодействиях хозяина с патогеном [38, 39].

Рис. 1.

Кандидатные вакцинные штаммы с проницаемой фагосомой [37].

Основная система ESX-1 состоит из АТФаз EccB-D, которые образуют трансмембранную структуру в виде канала. Цитозольные компоненты системы ESX-1 представлены АТФазой EccA, шаперонами EspD-H и секретируемыми субстратными белками EsxAB, PE35-PPE68, EspA-C и EspE. Другие важные эффекторы, которые секретируются этой системой – антигенная мишень раннего секретирования 6 кДа (early secreted antigenic target of 6 kDa, ESAT-6) и белок культурального фильтрата 10 кДа (culture filtrate protein of 10 kDa, CFP-10). Белки секретируются в виде гетеродимера, связываясь с ядерными компонентами системы ESX-1 [40], что вызывает каскад неспецифических иммунных реакций [41–43]: активацию AIM-2 и NLRP3, повышение секреции интерлейкина-1b (IL-1b) и/или IL-18 [30, 31, 44] и активацию циклической синтазы GMP-AMP (cGas), стимулятора генов интерферона (STING) и TANK-связывающей киназы 1 (TBK1). Последний сигнальный каскад приводит к образованию интерферонов типа I (IFN) [17]. Помимо неспецифической иммунной активации, секретируемые эффекторы ESX-1 также индуцируют специфические реакции Th1-клеток с сильным защитным потенциалом [45].

Посредством гетерологичной экспрессии области esx-1 Mycobacterium marinum в БЦЖ была создана рекомбинантная БЦЖ, обладающая ESX-1-активностью (BCG::ESX-1^Mmar), которая индуцирует цепочку cGas/STING/TBK1/IRF-3/интерферон I и усиливает воспалительную активность AIM2 и NLRP3, что стимулирует образование эффекторных CD8⁺ и CD4⁺ Th1-клеток (рис. 2) [46]. Важно отметить, что штамм BCG::ESX-1^Mmar характеризовался низкой вирулентностью и обеспечивал более эффективную защиту по сравнению с исходным штаммом БЦЖ при заражении высоковирулентным MТБ.

Рис. 2.

Схематичный механизм повышенной защиты BCG::ESX-1^Mmar [46].

BCG ΔureC::hly (VPM1002) и производные. VPM1002 представляет собой рекомбинантный штамм rBCG ΔureC::hly, в котором ген уреазы С был заменен геном hly, кодирующим листериолизин O (LLO), из Listeria monocytogenes [47]. Уреаза С препятствует закислению фагосом, содержащих микобактерии, путем образования аммиака, и тем самым ингибирует созревание фаголизосом и способствует выживанию микобактерий внутри макрофагов [48, 49]. Уменьшение продукции уреазы С приводит к подкислению фагосом, что способствует образованию фаголизосом [50]. LLO представляет собой холестеринзависимый цитолизин, который образует трансмембранные поры в фаголизосоме, позволяя L. monocytogenes выйти в цитозоль [50, 51]. Его экспрессия в VPM1002 приводила к высвобождению антигенов и бактериальной ДНК в цитозоль, вызывая аутофагию, активацию воспаления и апоптоз. VPM1002 продемонстрировал существенное повышение иммуногенности, эффективности и безопасности по сравнению с БЦЖ в доклинических исследованиях, успешно прошел клинические испытания I и II фаз. Продолжаются клинические испытания II/III фазы в Индии. Вакцина прошла I фазу клинических испытаний в Германии и Южной Африке, продемонстрировав ее безопасность и иммуногенность у молодых людей. Она также был успешно опробована в фазе IIa рандомизированного клинического исследования на здоровых новорожденных в Южной Африке и в настоящее время проходит фазу IIb исследования на ВИЧ-инфицированных новорожденных [52].

Производные второго поколения rBCG ΔureC:-:hly секретируют цитокины для усиления иммуногенности [53] и ауксотрофны по витамину B₆ [54]. Кроме того, получен штамм rBCG ΔureC::hly ΔnuoG, делетированный по гену антиапоптотической вирулентности nuoG, предотвращающего апоптоз инфицированных клеток [55]. Для мышей вакцинация rBCG ΔureC::hly ΔnuoG оказалась более безопасной, чем вакцинация немодифицированной БЦЖ, и более протективной по сравнению с rBCG ΔureC::hly, значительно снижала МТБ-нагрузку в легких мышей, уменьшала патологические проявления в легких и усиливала иммунные реакции. Транскриптомный анализ дренирующих лимфатических узлов после вакцинации либо rBCG ΔureC::hly, либо rBCG ΔureC::hly ΔnuoG продемонстрировал более раннюю и более сильную индукцию иммунных ответов, чем при использовании немодифицированной БЦЖ. Таким образом, rBCG ΔureC::hly ΔnuoG является многообещающим кандидатом на вакцину с улучшенной эффективностью и безопасностью [55].

БЦЖ, экспрессирующая перфринголизин О. Недостатком rBCG ΔureC::hly является активность LLO в узком диапазоне pH. Был создан штамм БЦЖ, экспрессирующий перфринголизин О (Pfo) – цитолизин Clostridium perfringens [56]. Чтобы уменьшить его цитотоксический эффект, использовали мутантную форму этого белка, содержащую замену G137Q (PfoA_G137Q). Мутация значительно уменьшила период полураспада белка, что привело к устранению его цитотоксичности. Для полученного штамма rBCG, обозначенного AERAS-401 (BCG₁₃₃₁ ΔureC::ΩpfoA_G137Q), было подтверждено отсутствие активности уреазы. Секреция биологически активного гемолизина была показана с помощью лизиса эритроцитов овцы в присутствии супернатанта рекомбинантного штамма. Кроме того, было показано, что AERAS-401 оказался менее вирулентным для мышей с иммунодефицитом по сравнению с родительским штаммом БЦЖ.

BCGΔzmp1. Было установлено, что удаление гена металлопротеазы цинка zmp1 ослабляет МТБ и способствует усилению неспецифического иммунитета, воспалительных и IL-1-зависимых иммунных механизмов при инфицировании мутантным штаммом. Аналогичная делеция была получена у БЦЖ, и эксперименты по иммунизации in vitro и in vivo на мышах и морских свинках показали, что делеционный мутант BCG Δzmp1 является более иммуногенным, и также усиливает презентацию антигенов в составе МНСII [57]. Кроме того, один из ингибиторов Zmp1 был способен снижать выживаемость МТБ в первичных макрофагах человека [58]. Таким образом, BCG Δzmp1 ожидает дальнейшей оценки и клинических испытаний.

rBCG-SOCS1DN. Среди разнообразных механизмов ухода МТБ от иммунной системы хозяина – индукция экспрессии супрессора цитокинов SOCS1 клетками хозяина, что приводит к подавлению передачи сигналов цитокинов и нарушению передачи сигналов JAK/STAT, участвующих в врожденном иммунитете и последующем адаптивном иммунитете. Реализация этого механизма вакцинным штаммом БЦЖ может быть причиной недостаточной протективности вакцины. Был получен штамм БЦЖ (rBCG-SOCS1DN), секретирующий доминантно-негативный мутантный вариант SOCS1. Показано, что иммунизация rBCG-SOCS1DN усиливала активацию дендритных клеток костного мозга и активацию Т-клеток по сравнению с клетками контрольного штамма БЦЖ, повышала уровень продукции цитокинов IFN-γ, TNF-α и IL-6. Кроме того, у мышей, иммунизированных rBCG-SOCS1DN, было отмечено значительное снижение количества КОЕ МТБ в легких и селезенке по сравнению с таковыми у контрольных мышей, иммунизированных БЦЖ, после инфицирования высокопатогенным штаммом МТБ. Из полученных данных вытекает новая концепция рекомбинантной вакцины БЦЖ как инструмента для иммуномодулирования цитокинов в клетках-хозяевах [59].

Вакцины на основе МТБ. Осуществляются попытки получить вакцинный штамм из МТБ путем его аттенуации с помощью удаления RD1 локуса в результате нарушения синтеза кофактора (panCD) и биосинтеза аминокислот (leuD, lysA) [60]. Исследованные штаммы с различными комбинациями этих мутаций показали протективность и иммуногенность в моделях с мышами, морскими свинками и приматами.

Наиболее успешным оказался вакцинный штамм MTBVAC – MTB ΔphoP ΔfadD26, производное штамма МТБ MT103. Он был сконструирован путем создания двух независимых стабильных генетических делеций в генах phoP и fadD26, кодирующих два основных фактора вирулентности [61]. Уже упоминавшийся ген phoP, который кодирует фактор транскрипции двухкомпонентной системы вирулентности PhoPR, и ген fadD26, участвующий в биосинтезе и экспорте димикоцерозатов фтиоцерола (PDIM), – основные связанные с вирулентностью липидов клеточной стенки МТБ [62, 63]. В доклинических оценках MTB ΔphoP ΔfadD26 имел сравнимую безопасность с БЦЖ, но лучшую иммуногенность и защитную эффективность [61, 64].

На настоящий момент MTBVAC является единственной живой аттенуированной вакциной на основе человеческого патогена, которая после почти 20 лет исследований успешно прошла клинические испытания в качестве профилактической вакцины у новорожденных (вместо БЦЖ) и в качестве профилактической вакцины у подростков и взрослых (получивших прививку БЦЖ при рождении). MTBVAC сохраняет большинство Т-клеточных эпитопов, описанных для ТБ, включая основные иммунодоминантные антигены ESAT-6 и CFP-10 RD1. Исследования показали, что MTBVAC-индуцированный иммунитет к ESAT-6 и CFP-10 коррелирует с лучшей протективностью по сравнению с БЦЖ [65].

Сравнение БЦЖ и MTBVAC показало, что ассоциированный с MTBVAC иммунитет длится дольше, чем иммунитет БЦЖ, когда вводится в виде однократной дозы [66].

Пути доставки БЦЖ в организм. В настоящее время вакцинация БЦЖ производится подкожно, однако существуют и другие способы [67]: через слизистые оболочки (перорально, интраназально, аэрозольно) или внутривенно. Ниже будет рассмотрено возможное влияние выбора пути вакцинации на ее эффективность.

Последние исследования показывают возрождение интереса к пероральному введению БЦЖ, в свое время от него отказались в пользу подкожного в связи с загрязнением вакцины туберкулезом в Любеке. Однако, некоторые данные демонстрируют повышение эффективности защиты, если вместе с традиционной подкожной вакцинацией использовать пероральную [68, 69].

Другой метод доставки БЦЖ – интраназальный. Данный вариант введения БЦЖ в организм демонстрировал достаточную эффективность в исследовании на мышах [70, 71]. Однако, по сравнению с другими путями, тоже использующими слизистую оболочку, интраназальный обладает определенными недостатками. Так, по некоторым данным, он сопряжен с опасностью развития паралича лицевого нерва (паралича Белла) [72].

Существует, кроме того, аэрозольное введение БЦЖ. Так, у макак и морских свинок было показано преимущества защитных свойств такого пути перед подкожным [73, 74]. Было проведено исследование, демонстрирующее повышение иммунного ответа именно при аэрозольном введении вакцины [75, 76]. У людей также проводилась аэрозольная вакцинация БЦЖ, данный вариант может быть перспективным [77].

Дарра с соавт. изучили влияние внутривенного способа введения БЦЖ на приматах [78]. В этом исследовании они показали способность БЦЖ давать очень высокую степень защиты при таком варианте доставки: у шести из десяти макак инфекция не была детектирована; девять из десяти показывали высокую защищенность. Внутривенная иммунизация индуцировала значительно более сильные Т-клеточные ответы в крови, селезенке, бронхоальвеолярном лаваже и лимфатических узлах легких, чем другие способы вакцинации.

Обобщая данные о различных способах доставки БЦЖ в организм, можно отметить, что при доставке через слизистые оболочки наблюдается повышение защиты от микобактерий в сравнении с принятым сейчас подкожным способом вакцинирования; в то же время, внутривенная вакцинация, по-видимому, обладает еще более сильным эффектом, но потенциально более опасна.

Использование БЦЖ для борьбы с другими заболеваниями. Известно, что вакцинация БЦЖ приблизительно вдвое снижает смертность в первые 6–12 мес. жизни [79], скорее всего, из-за стимуляции неспецифического иммунитета, приводящего к повышению устойчивости к респираторным заболеваниям и сепсису у новорожденных [80, 81]. Было показано, что вакцинация БЦЖ дает положительные неспецифические иммунные эффекты, приводящие к улучшению реакции на другие немикобактериальные патогенные микроорганизмы. В частности, вакцинация БЦЖ значительно увеличивает секрецию IL-1B, который играет важную роль в противовирусном иммунитете [82]. Вакцинированные БЦЖ мыши были устойчивее к вирусу коровьей оспы, и у них был зарегистрирован повышенный уровень продукции гамма-интерферона CD4+ клетками [83]. Феномен иммунного эффекта после гетерологичной вакцинации, получивший название “тренированный иммунитет”, предположительно вызван метаболическими и эпигенетическими изменениями, приводящими к стимулированию активности генетических областей, кодирующих провоспалительные цитокины [84].

Благодаря своим иммуностимулирующим свойствам БЦЖ является стандартной терапией для предотвращения рецидивов после операции в случае немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [85]. Инстилляция БЦЖ в мочевой пузырь способствует противоопухолевой активности, вероятно, за счет стимулирования рекрутирования CD4⁺ Т-клеток, нейтрофилов и лимфоцитов, а также активации иммунных клеток для устранения раковых клеток уротелия, инфицированных БЦЖ [85–87]. Канно с соавт. [88] получили штаммы rBCG, экспрессирующие Bordetella pertussis токсин (S1PT), для дальнейшего использования в качестве альтернативной иммунотерапии для модели рака мочевого пузыря у мышей и показали их большую эффективность в иммунотерапии [88].

Текущие исследования направлены на выявление клинических параметров и биомаркеров, которые могут предсказать индивидуальный ответ на терапию БЦЖ [89, 90]. Поскольку побочные эффекты приводят к прекращению терапии БЦЖ у некоторых пациентов, BCG ΔureC::hly в настоящее время тестируется в качестве замены в фазе II клинических испытаний.

Осуществляются попытки лечения меланомы с использованием рекомбинантных штаммов БЦЖ [91]. Наиболее успешными оказались варианты БЦЖ, экспрессирующие интерлейкин-2 (rBC-G-IL-2) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (rBCG-GM-CSF).

Другим возможным приложением БЦЖ может стать создание новых инструментов для борьбы с ВИЧ. На основе описанного выше вакцинного штамма MTBVAC, был создан рекомбинантный штамм MTBVAC.HIVA2auxo, в качестве двойной вакцины против туберкулеза и ВИЧ [92]. Эта вакцина против туберкулеза и ВИЧ обладает сходной протективностью с родительским штаммом MTBVAC при заражении МТБ у мышей и оказалась более безопасной, чем БЦЖ и MTBVAC для мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Вакцина MTBVAC.HIVA2auxo, усиленная модифицированным вирусом коровьей оспы Ankara (MVA).HIVA, индуцировала специфичные для ВИЧ-1 и МТБ Т-клеточные ответы и ВИЧ-1-специфические CD8⁺ Т-клетки.

Был проведен анализ текущих эпидемиологических данных инфекции COVID-19, который выявил корреляцию между вакцинацией БЦЖ и снижением заболеваемостью и смертностью от COVID-19 во всем мире [93]. Было обнаружено, что страны, не практикующие вакцинацию БЦЖ (Италия, Нидерланды, США) пострадали от пандемии сильнее, чем страны с всеобщей и давней политикой вакцинации БЦЖ. Страны с поздним началом всеобщей вакцинации БЦЖ (Иран, 1984) имеют более высокую смертность, что согласуется с идеей о том, что БЦЖ защищает привитое пожилое население. Поскольку показано, что вакцинация БЦЖ обеспечивает широкую защиту от вирусных инфекций и сепсиса [94], вероятно, защитный эффект БЦЖ может быть не связан напрямую с защитой от COVID-19. Тем не менее, обнаружено, что вакцинация БЦЖ коррелировала с уменьшением числа зарегистрированных случаев COVID-19. Это позволяет предположить, что БЦЖ может предоставить некоторую защиту и непосредственно от COVID-19. Широкое использование вакцины БЦЖ в популяции может снизить количество носителей, и в сочетании с другими мерами может замедлить или остановить распространение COVID-19.

Масштабное исследование III клинической фазы покажет, эффективен ли рекомбинантный вариант БЦЖ VPM1002 против COVID-19. Исследование будет проведено на группах пожилых людей и работников здравоохранения, наиболее подверженных риску заболевания [95].

Таким образом, многочисленные исследования показывают, что БЦЖ остается многообещающей основой для генетических модификаций, способных повысить эффективность вакцины. Кроме того, адьювантные свойства БЦЖ, достаточная емкость ее генома и внутриклеточная локализация патогена позволяет рассматривать перспективы использования БЦЖ в качестве аттенуированного вектора для различных, в том числе вирусных антигенов. Неспецифические иммунотерапевтические эффекты БЦЖ делают вакцинацию ей потенциально новым инструментом в борьбе с COVID-19 и, вероятно, с другими инфекционными заболеваниями.

Работа выполнена при частичной поддержке РФФИ (грант № 1901500149A).