РАДИОХИМИЯ, 2023, том 65, № 5, с. 447-457

УДК 546.35+616.71

ВЛИЯНИЕ ПРИМЕСЕЙ СТРОНЦИЯ И КАЛЬЦИЯ

НА ПРОИЗВОДИТЕЛЬНОСТЬ МЕДИЦИНСКОГО

ГЕНЕРАТОРА ⁸²Sr/⁸²Rb

^а Институт ядерных исследований РАН,

117312, Москва, пр. 60-летия Октября, д. 7а

^б Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Федерального агентства

по высокотехнологической медицинской помощи,

197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70

*e-mail: tchoudakov@mail.ru

Поступила в редакцию 22.02.2023, после доработки 22.06.2023, принята к публикации 26.06.2023

Генератор ⁸²Sr/⁸²Rb используется для получения радиофармацевтического лекарственного препарата -

раствора хлорида рубидия-82 при ПЭТ-диагностике. В работе исследовано влияние количества ста-

бильных стронция и кальция, поступивших на сорбент на основе гидратированного диоксида олова из

исходного раствора стронция-82 или из элюента (0.9% NaCl) при использовании генератора, на макси-

мальный объем кондиционного раствора, который можно получить из генератора. Показано, что этот

объем определяется величиной C_Sr + 0.11C_Ca, где C_Ca и C_Sr - мольное содержание кальция и стронция в

1 г сорбента. Полученные результаты позволяют значительно увеличить производительность, а также

надежность используемых генераторов.

Ключевые слова: радионуклидный генератор, стронций-82, рубидий-82, элюент, элюирование, радио-

активные примеси, неактивные примеси.

DOI: 10.31857/S0033831123050076, EDN: XTIBZW

Генератор 82Sr/82Rb предназначен для много-

ГР-02 [1, 4], которые были зарегистрированы и при-

кратного получения стерильного и апирогенного

менялись в Российском научном центре радиологии

раствора - радиофармацевтического лечебного пре-

и хирургических технологий им. акад. А.М. Гранова

парата (РФЛП) с радионуклидом ⁸²Rb («Рубидия

(РНЦРХТ) [5-7]. На основе лицензии от ИЯИ РАН

хлорид, ⁸²Rb из генератора»). Генератор включает

французская фирма NAOGEN PHARMA начинает

в себя колонку c сорбентом, как правило, на осно-

производство генераторов RUBIGEN^® [8].

ве гидратированного оксида олова(IV) в α-форме с

Получаемый из генератора РФЛП с ⁸²Rb исполь-

сорбированным на нем радионуклидом ⁸²Sr (T_1/2 =

зуют при проведении диагностических процедур

25.55 сут) активностью от 1800 до 5920 МБк [1],

методом позитронной эмиссионной томографии

распадающемся в короткоживущий ⁸²Rb (T1/2 =

(ПЭТ), для изучения перфузии миокарда и других

76 с), который в процессе эксплуатации генератора

вымывают с сорбента и вводят в организм пациен-

процессов в кардиологии [9]. ПЭТ с применением

та в виде ⁸²RbCl в физиологическом растворе (0.9%

генератора является одним из самых эффективных

NaCl).

методов кардиологической диагностики. Генератор

В США широко используется американский ге-

используют также для определения целостности

нератор CARDIOGEN^® [2], также известен канад-

гематоэнцефалического барьера и визуализации но-

ский генератор RUBI-FILL^® [3].

вообразований в головном мозге в нейроонкологии

В России в Институте ядерных исследований

[7, 10], он перспективен для диагностики рака про-

РАН (ИЯИ РАН) разработаны генераторы ГР-01 и статы [11] и ряда других заболеваний [5].

447

448

ЧУДАКОВ и др.

Активность ⁸²Rb в РФЛП, получаемого из гене-

соотношение активностей ⁸²Sr и ⁸⁵Sr - порядка 1,

ратора за один цикл элюирования и вводимого в па-

поэтому пределы предупреждения и эксплуатации

циента, составляет обычно от 700 до 2500 МБк [1].

для ⁸²Sr более существенны, чем для ⁸⁵Sr.

Соотношение активностей радиоактивных изото-

Максимальный объем кондиционного элюата

пов стронция и рубидия в каждой порции РФЛП

зависит от многих факторов, один из которых - со-

является определяющей характеристикой получае-

держание стабильных стронция и кальция, посту-

мого раствора. Попадание радиоизотопов стронция

пивших на сорбент в процессе приготовления гене-

в значительных количествах в организм пациента

ратора или при его клиническом применении.

недопустимо, потому что стронций (как аналог

Источником присутствия стабильного строн-

кальция) аккумулируется в костной ткани, и в ре-

ция на колонке может являться используемый при

зультате облучается костный мозг. По существу-

зарядке генератора раствор ⁸²SrCl₂, если удельная

ющим требованиям [2], РФЛП с ⁸²Rb может содер-

активность ⁸²Sr в нем недостаточно высокая. Суще-

жать примесь ⁸²Sr не более 0.01 кБк на 1 МБк ⁸²Rb,

ствующее требование для удельной активности -

а также примесь сопутствующего радиоактивно-

не менее 925 МБк/мг представляется недостаточно

го ⁸⁵Sr (Т_1/2 = 64.9 сут) не более 0.1 кБк на 1 МБк

обоснованным, хотя в реальности удельная актив-

⁸²Rb в порции элюата, вводимой в организм паци-

ность часто во много раз выше и доходит до сотен

ента (определяется как «предел эксплуатации» -

ГБк/мг. При этом содержание кальция в этом рас-

Expiration limit). Элюат, полученный из генератора

творе строго не регламентируется, и при большом

рубидия-82 до достижения предела эксплуатации,

содержании кальция предел эксплуатации генерато-

считается кондиционным. Максимальный объем

ра может достигаться даже при сравнительно высо-

кондиционного раствора, который можно получить

кой удельной активности ⁸²Sr.

из генератора (определяется здесь как его произво-

Влияние примесей в элюенте на работу генера-

дительность), влияет на количество пациентов, ко-

тора также ранее подробно не исследовалось, хотя

торых можно обследовать с помощью одного гене-

в описании [12] содержится рекомендация US Food

ратора, хотя это количество, конечно, зависит еще

and Drug Administration (FDA) - при эксплуатации

от многих других факторов (режима эксплуатации

генератора CARDIOGEN-82^® применять физио-

генератора, способности детектирующей аппарату-

логический раствор без добавок и консервантов, в

ры, диагноза, методики, массы тела и др). Макси-

состав которого входит только хлорид натрия опре-

мальный объем кондиционного элюата составляет

деленного класса. Эта рекомендация появилась

в генераторах разных производителей от 17 [2] до

вскоре после того, как в организме трех пациентов,

30 л [3, 6]. С целью снижения вероятности попа-

проходивших обследование с использованием гене-

дания в пациента чрезмерного количества радиои-

ратора CARDIOGEN-82^®, обнаружили избыточное

зотопов стронция для генератора CARDIOGEN^®

количество ⁸²Sr и ⁸⁵Sr [13]. В работе [14] иссле-

установлены дополнительные ограничения: даже

довался выход ⁸²Rb из генератора в течение всего

если не достигнут предел эксплуатации генерато-

установленного срока эксплуатации, однако влия-

ра, его клиническое применение прекращается по

ние различных факторов на максимальный объем

достижении объемом полученного элюата 17 л, или

получаемого кондиционного элюата не рассматри-

если с даты изготовления генератора прошло 42 сут.

валось.

Кроме того, предусматривается более частый кон-

троль за содержанием радиоизотопов стронция в

Цель данной работы - изучить влияние примесей

элюате из генераторов: для CARDIOGEN^® - либо

кальция и стронция, поступивших на сорбент из ис-

когда достигается объем элюата 14 л, либо в полу-

ходного раствора хлорида стронция-82 или из элю-

чаемом растворе достигается еще допустимое, но

ента, используемого при эксплуатации генератора,

уже достаточно высокое содержание радиоизотопов

на максимальный объем кондиционного элюата и

стронция - 0.002 кБк ⁸²Sr/1 МБк ⁸²Rb или 0.02 кБк

на основе этого определить ограничения содержа-

⁸⁵Sr/1 МБк ⁸²Rb («предел предупреждения» - Alert

ния этих примесей для достижения максимальной

limit) [2]. В реальных образцах ⁸²Sr, используемых в

производительности и надежности генераторов, ис-

последнее время для зарядки генераторов, исходное

пользуемых как за рубежом, так и в России [15].

РАДИОХИМИЯ том 65 № 5 2023

ВЛИЯНИЕ ПРИМЕСЕЙ СТРОНЦИЯ И КАЛЬЦИЯ

449

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

деляли по γ-линии 776.5 кэВ от дочернего ⁸²Rb, а

⁸⁵Sr - по линии 514.0 кэВ. Активность ⁸²Sr в экспе-

Сорбент, используемый в генераторе, приготав-

риментах, как правило, составляла около 0.3 МБк,

ливали на основе гидратированного оксида оло-

но в некоторых экспериментах (с генераторами, ис-

ва(IV) в α-форме, поставляемого компанией ITRI,

пользуемыми в клинической практике) - до 5.9 ГБк.

Middlesex (Великобритания). Методика подготовки

Для изучения влияния содержания кальция и

сорбента описана в [4].

стронция, поступивших на колонку, на максималь-

Корпуса генераторных колонок изготавливали,

ный объем получаемого кондиционного элюата с

как описано в [4], из стандартных деталей, постав-

⁸²Rb сначала через колонку пропускали со скоро-

ляемых фирмой Swagelok^® (материал - нержаве-

стью 0.5-1.5 мл/ч буферный раствор (TRIS-HCl,

ющая сталь SS 316). Использовали колонки четы-

pH 7.2-7.4), содержащий стабильный и радиоак-

рех видов, характеристики которых приведены в

тивный стронций (⁸²Sr и ⁸⁵Sr), а также кальций.

табл. 1. Большинство экспериментов проводили со

При этом концентрация стронция в растворе ме-

стандартной колонкой (объем сорбента 1.6 см³).

нялась в диапазоне 12-60 мкг/мл, а кальция - 120-

Стронций-82 получали на линейном ускорителе

440 мкг/мл. При приготовлении растворов исполь-

ИЯИ РАН [16], облучая мишени из металлического

зовали реактивы класса чистоты х.ч.

рубидия в оболочке из нержавеющей стали прото-

При использовании генератора ⁸²Rb ГР-01, в

нами в диапазоне энергий примерно 40-100 МэВ.

соответствии с техническими условиями на его

⁸²Sr выделяли из облученных мишеней в Лос-Ала-

изготовление [21] и требованиями фармакопеи в

мосской национальной лаборатории (Нью-Мекси-

РФ [22], элюентом служит раствор «хлорида натрия

ко, США), в ГНЦ Физико-энергетический институт

0.9% для инфузии» (pH от 5.0 до 7.5) без дополни-

(Обнинск, Россия) или в ИЯИ РАН с помощью раз-

тельных компонентов.

личных методов [17-20]. Конечный продукт пред-

ставлял собой ⁸²SrCl₂ в растворе 0.01- 0.1 М HCl

Содержание примесей в элюентах, использовав-

с известным содержанием неактивных примесей.

шихся в данной работе, а также, для сравнения (см.

Содержание стронция в поставляемом растворе

Результаты и обсуждение), некоторых других ком-

определяется удельной активностью ⁸²Sr, которая

мерческих образцов «натрия хлорид 0.9% раствор

менялась в диапазоне от 22 до 270 ГБк/мг, а массо-

для инфузий» приведены в табл. 2. Анализ обессо-

вое содержание кальция менялось от минимально-

ленной воды и коммерческих образцов изотониче-

го (0.1 от содержания стронция) до максимального

ских растворов проводили методом атомно-эмис-

(20 раз выше содержания стронция).

сионной спектрометрии с индуктивно связанной

Активность выделенных из мишени ⁸²Sr и ⁸⁵Sr,

плазмой (ICAP-61, Thermo Jarrell Ash, США) и

их активность в генераторных колонках и в элюате

масс-спектрометрии с индуктивно связанной плаз-

определяли путем γ-спектрометрических измере-

мой (X-7 ICP-MS, Thermo Elemental, США). Отно-

ний с полупроводниковым детектором из особо-

сительное стандартное отклонение в обоих случаях

чистого германия ORTEC GEM15P4-70. ⁸²Sr опре-

не превышало 0.3. Теми же методами анализирова-

Таблица 1. Характеристики колонок генератора ⁸²Rb и начальное распределение ⁸²Sr в колонках разного размера при

содержании в каждой колонке стабильного Sr - 1.14 мкмоль, Ca - 11.4 мкмоль

Внутренний

Толщина слоя

Часть колонки

Объем

Номер

Длина трубки

диаметр

Масса сухого

сорбента с ⁸²Sr

с начальным

колонки,

колонки

колонки, см

трубки

сорбента, г

при начальном

распределением ⁸²Sr,

см³

колонки, см

распределении, мм

2.7

0.40

0.34

0.8

12.3

2.7

0.86

1.6

3.8

2.7

5.4

0.84

3.0

7.1

2.9

5.4

4.8

1.15

5.0

11.8

1.5

3.1

* Стандартная колонка.

РАДИОХИМИЯ том 65 № 5 2023

450

ЧУДАКОВ и др.

Таблица 2. Содержание щелочноземельных элементов в различных изотонических растворах (0.9% NaCl).

Содержание элемента, мкг/л

Марка, производитель

Раствор NaCl в обессоленной воде, данная работа

<0.3

<1.0

Sodium Chloride 0.9% w/v Intravenous Infusion BP

<0.2

<0.3

(B. Brown Melsungen AG, Germany), данная работа

Натрия хлорид буфус. «Растворитель для приготовления

–

<150

2.0

<0.9

лекарственных форм для инъекций», RENEVAL,

Новосибирск

«Растворитель для приготовления лекарственных форм»,

–

<150

0.9

<0.9

SOLOPHARM, СПб

«Для инъекций», SOLOPHARM, СПб

170

<10

«Для инъекций», SOLOPHARM, г. Тверь

460

<10

Раствор Рингера для инъекций

90000

ли растворы аммиака и хлорида натрия, применяв-

емые шприцевые насосы для медицинского приме-

шиеся при изготовлении генераторов ⁸²Rb.

нения Terefusion TE-311 или Cole-Parmer-74900-25.

Исследование вымывания стронция с сорбен-

Нанесение разного количества стабильного

та проводили, пропуская через генераторную ко-

стронция на колонку (для последующего изуче-

лонку раствор 0.9% NaCl со скоростью 10 мл/мин.

ния его вымывания изотоническим раствором

При этом осуществлялся регулярный контроль со-

0.9% NaCl) , проводили следующим образом: че-

держания радиоактивного и стабильного стронция

рез стандартную генераторную колонку (объем со-

в элюате. Концентрация стронция в элюате в про-

рбента 1.6 см³, масса сухого сорбента 3.8 г) пред-

цессе вымывания сначала была очень низкой (вы-

варительно пропускали раствор хлорида стронция

мывается только ⁸²Rb), потом концентрация строн-

(концентрация Sr 10 мг/мл) в буферной смеси с

ция резко возрастала, а по окончанию вымывания

TRIS-HCl (pH 7.2-7.4) со скоростью 1.5 мл/ч. При

этом содержание стронция на выходе из колонки

стронция - падала. Вымывание стронция считали

контролировали в каждой порции элюата объемом

завершенным, когда его концентрация в элюате ста-

0.1 мл. Считали, что колонка насыщена стронцием,

новилась ниже 10 мкг/л.

когда он появлялся в элюате в концентрации более

Контроль за концентрацией катионов стабиль-

10 мкг/л.

ного стронция в элюате из генераторных колонок

проводили с помощью двухпроекционного плаз-

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

менно-оптического эмиссионного спектрометра с

индуктивно связанной плазмой (OPTIMA 7000 DV,

В процессе изготовления и применения генера-

Perkin Elmer) с диапазоном длин волн 160-900 нм,

тора используют растворы, содержащие в качестве

спектральное разрешение при 200 нм составляло

примесей двухзарядные катионы различных элемен-

0.007 нм. Чувствительность определения стронция

тов, которые могут конкурировать с ионами ⁸²Sr²⁺,

этим методом составляла 8 мкг/л. Содержание каль-

снижая эффективность их сорбции. В частности, в

ция в элюате не определяли.

используемом нами солянокислом растворе ⁸²Sr, по-

Отношение активности ⁸²Sr к активности ⁸²Rb в

лученного от разных поставщиков, содержание каль-

элюате определяли измерением активности порции

ция менялось от 36 до 220 мкг/мл; стронция - от 6 до

элюата (20 мл) сразу после пропускания каждого

15 мкг/мл; бария - от 5 до 5.5 мкг/мл; магния - от 0.2

литра полученного раствора (это в основном ⁸²Rb) и

до 2.5 мкг/мл. Именно такие растворы мы исполь-

измерением этой порции через час - после полного

зовали для зарядки 20 генераторов ГР-01 и ГР-02

распада ⁸²Rb (таким образом, оставались только ра-

при проведении лабораторных, доклинических и

диоизотопы стронция и ⁸²Rb, равновесный со ⁸²Sr).

медицинских клинических исследований [1, 4, 7].

При нанесении стронция и его вымывании из

В исходных растворах для зарядки генераторов

генераторной колонки использовали программиру-

суммарное содержание Ca, Sr, Mg и Ba составля-

РАДИОХИМИЯ том 65 № 5 2023

ВЛИЯНИЕ ПРИМЕСЕЙ СТРОНЦИЯ И КАЛЬЦИЯ

451

2000

160

1500

120

1000

500

Ɉɛɴɟɦ ɷɥɸɚɬɚ ɥ

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0 0

Ɉɛɴɟɦ ɷɥɸɚɬɚ ɥ

Рис. 1. Содержание стронция в элюате в зависимости от объема пропущенного раствора (0.9% NaCl) через стандартную

колонку. Стронций предварительно нанесен на сорбент в количестве, мг: (а) 23, (б) 2.3, (в) 0.6, (г) 0.3, (д) 0.1.

ло не менее 85% от общего содержания элементов,

Вымывание стронция из колонок с различ-

образующих в растворе многозарядные ионы. При

ным содержанием стронция. На рис. 1, (а)-(д)

этом суммарная доля кальция и стронция составля-

показана концентрация стронция в элюате в зави-

ла от 70% до 97% от общего содержания щелочно-

симости от пропущенного объема раствора при

разном содержании стронция, предварительно на-

земельных металлов в растворе. Присутствие Mg и

несенного на колонку в процессе приготовления.

Ba также может влиять на работу сорбента. Однако

Видно, что для полного вымывания стронция с со-

содержание магния составляло лишь около 0.5%

рбента в колонках с разным количеством стронция

от общего содержания ионов щелочноземельных

на сорбенте требуется примерно одинаковый объем

металлов, что во много раз меньше, чем содержа-

элюента (около 42 л). То есть исходный фронт ад-

ние кальция (до 80%). Содержание бария - около

сорбированного в начале колонки стронция полно-

0.3% - намного меньше, чем содержание стронция

стью выходит из колонки при пропускании данного

(5-9%). Поэтому мы пока ограничились изучением

объема раствора.

влияния кальция и стронция.

Таким образом, 42 л - это предельно достижи-

Положение и ширина сорбционной зоны ⁸²Sr в

мый объема элюата при любом, даже минимальном

колонке без добавления носителя наиболее подроб-

содержании стронция, который можно получить из

но изучены в нашей работе [1]. В присутствии носи-

колонки объемом 1.6 см³ (в колонках с большим ко-

теля продвижение стронция по колонке ускоряется.

личеством сорбента объем раствора, необходимый

При этом ширина сорбционного пика стронция, как

для вымывания всего стронция, будет очевидно

показал эксперимент, в присутствии 0.3 мг носите-

больше). Однако наличие жестких ограничений на

ля примерно в 1.4 раза больше, чем при минималь-

содержание радиоизотопов стронция в РФЛП при-

ном содержании носителя (менее 30 мкг).

водит к тому, что при клиническом применении

РАДИОХИМИЯ том 65 № 5 2023

452

ЧУДАКОВ и др.

еме пропущенного раствора 19.3 л предел эксплуа-

тации будет достигаться при содержании кальция

C_Са = 3.0 мкмоль/г. Из соотношения коэффициентов

а для стронция и кальция следует, что влияние кон-

центрации кальция в мольных единицах на объем

получаемого кондиционного элюата в среднем со-

ставляет 0.11 от влияния концентрации стронция.

Слабое влияние кальция на сорбцию стронция на

других сорбентах ранее отмечалось в литерату-

ре [23]. Это, по-видимому, объясняется различием

ɋɨɞɟɪɠɚɧɢɟ 6U ɢɥɢ &ɚ ɧɚ ɫɨɪɛɟɧɬɟ ɦɤɦɨɥɶ ɝ

ионных радиусов стронция и кальция. Те активные

Рис. 2. Зависимость максимального объема кондицион-

центры на сорбенте, которые наиболее подходят по

ного элюата из генератора ⁸²Rb от содержания на сорбен-

те стронция (при C_Ca = 3.0 мкмоль/г) и кальция (при C_Sr =

ионному радиусу для сорбции катионов стронция,

0.3 мкмоль/г) в стандартной колонке

в меньшей степени блокируются ионами кальция.

Исходя из этого результата, показательна будет

генератора вымывание из него даже сравнительно

небольшой части имеющегося ⁸²Sr должно быть ис-

зависимость максимального объема кондиционного

элюата от величины C_Sr + 0.11C_Ca (мкмоль на 1 г

ключено, так как его попадание в кровеносную си-

сухого сорбента). На рис. 3 показана такая зависи-

стему пациента недопустимо. Поэтому максималь-

мость для стандартной генераторной колонки, по-

ный объем кондиционного элюата, полученного из

лученная на основе данных разных экспериментов.

генератора, будет всегда меньше объема, необходи-

Она позволяет оценить получаемый объём конди-

мого для полного вымывания стронция (см. ниже).

ционного элюата до достижения предела эксплуа-

Влияние содержания стабильного стронция

тации при различном количестве кальция и строн-

и кальция в сорбенте на максимальный объем

ция, поступивших на сорбент. Как показано выше,

полученного из генератора кондиционного элю-

объем кондиционного элюата, полученный из стан-

ата. Стронций и кальций могут влиять с различной

дартной колонки, не может быть выше 42 л даже

эффективностью на максимальный объем конди-

при минимальном содержании стронция и кальция

ционного элюата, полученного из генератора. На

на сорбенте.

рис. 2 представлена зависимость максимального

Влияние объема колонки на максималь-

объема кондиционного элюата (V) из генератора

ный объем получаемого кондиционного элюа-

со стандартной колонкой до достижения предела

та (РФЛП). На рис. 4 приведены значения отноше-

эксплуатации от содержания на сорбенте катионов

стронция C_Sr (при неизменном содержании кальция

3.0 мкмоль/г) и кальция C_Ca (при неизменном со-

держании стронция 0.3 мкмоль/г).

В обоих случаях эта зависимость является ли-

нейной: V = aC + b (где С - концентрация кальция

или стронция на сорбенте). Обработка по методу

наименьших квадратов дает следующие значения

коэффициентов a и b: для кальция а = -1.11 л·г/мк-

моль, b = 19.3 л (r² = 0.9996); для стронция a =

-10.14 л·г/мкмоль, b = 19.3 л (r² = 0.9984). Экс-

траполяция этой линейной зависимости позволяет

0.5

1.5

2.5

C_Sr+ 0.11C_Ca ɦɤɦɨɥɶ ɝ

заключить, что при отсутствии кальция и при кон-

Рис. 3. Зависимость максимального объема кондицион-

центрации стронция на сорбенте C_Sr = 0.3 мкмоль/г

ного элюата из генератора от величины С_Sr + 0.11С_Ca, где

предел эксплуатации генератора должен достигать-

С_Sr и С_Ca (мкмоль/г) - содержание стронция и кальция на

ся при пропускании 19.3 л раствора, и при полном

сорбенте в стандартной генераторной колонке в расчете

отсутствии стабильного стронция при таком же объ-

на 1 г сухого сорбента.

РАДИОХИМИЯ том 65 № 5 2023

ВЛИЯНИЕ ПРИМЕСЕЙ СТРОНЦИЯ И КАЛЬЦИЯ

453

ния активностей ⁸²Sr и ⁸²Rb в элюате в зависимо-

0.014

сти от пропущенного объема раствора для четырех

0.012

колонок с разными объемом и массой сорбента. В

ɉɪɟɞɟɥ ɷɤɫɩɥɭɚɬɚɰɢɢ

0.010

данных экспериментах для зарядки генератора ис-

пользовали хлоридный раствор, который содержал

0.008

11 МБк ⁸²Sr и 1.14 мкмоль стабильного стронция

0.006

для каждой колонки, и в этот раствор дополни-

0.004

тельно вносили десятикратное количество кальция

ɉɪɟɞɟɥ ɩɪɟɞɭɩɪɟɠɞɟɧɢɹ

(11.4 мкмоль); при этом массовое отношение Са/Sr

0.002

составило 4.6 - достаточно типичное в реальных

растворах, используемых для зарядки медицинских

генераторов. Как видно из рис. 4, с момента начала

Ɉɛɴɟɦ ɷɥɸɚɬɚ ɥ

элюирования до достижения отношения активно-

Рис. 4. Отношение активностей ⁸²Sr и ⁸²Rb в элюате

стей ⁸²Sr и ⁸²Rb, соответствующего пределу пред-

в зависимости от пропущенного объема раствора

(0.9% NaCl) для колонок с разным объемом и массой

упреждения, происходит сначала постепенное, а

сорбента. 1 - 0.34 см³ (0.8 г); 2 - 1.6 см³ (3.8 г); 3 -

потом резкое увеличение содержания ⁸²Sr в элюате.

3.0 см³ (7.1 г); 4 - 5.0 см³ (11.8 г). Количество Sr в каждой

После достижения предела предупреждения предел

колонке 1.14 мкмоль; количество Ca - 11.4 мкмоль.

эксплуатации во всех колонках достигался при про-

объема элюента и наличии большого числа подго-

пускании дополнительно не более 2-3 л раствора.

товленных пациентов целесообразно использовать

Поэтому после достижения предела предупрежде-

генератор с большей активностью и объемом сор-

ния целесообразно более частое тестирование элю-

бента до 5 см³.

ата на содержание радиостронция - при последу-

ющем пропускании каждых 0.5 л раствора, чтобы

Зависимость максимального объема конди-

избежать попадания недопустимого количества ⁸²Sr

ционного элюата от удельной активности ⁸²Sr.

и ⁸⁵Sr в организм пациента.

Как показано выше, количество неактивного строн-

ция влияет на максимальный объем кондиционного

Как видно из рис. 4, производительность генера-

тора ⁸²Rb зависит от объема колонки и массы сор-

элюата в большей степени, чем количество каль-

бента. На рис. 5 показана зависимость максималь-

ция. Содержание неактивного стронция в основном

определяется удельной активностью используемого

ного объема кондиционного элюата, который мож-

но получить из генератора, от объема генераторной

⁸²Sr в поставляемом хлоридном растворе, которая

колонки для четырех разных колонок (характери-

может быть разной в зависимости от метода и усло-

стики колонок указаны в табл. 1). Как видно, эта за-

вий получения радионуклида.

висимость носит линейный характер. Можно пред-

По существующим в настоящее время требо-

положить, что точка пересечения экстраполирован-

ваниям, приведенным в спецификациях произво-

ной линии с осью абсцисс соответствует объему

дителей, эта удельная активность должна быть не

того слоя сорбента, в котором ⁸²Sr распределяется

менее 925 МБк/мг [24, 25]. Однако, если раствор с

сразу после зарядки генератора. Тогда этот слой со-

такой низкой удельной активностью будет реаль-

ставляет около 0.16 см³ (0.6 г).

но использоваться при изготовлении генератора

Начальное распределение ⁸²Sr в разных колонках,

⁸²Rb со стандартной начальной активностью ⁸²Sr

рассчитанное из этих данных, показано в табл. 1.

3700 МБк и стандартной генераторной колонкой,

Как видно, ⁸²Sr изначально занимает почти полови-

то на сорбент поступит 4 мг стабильного стронция

ну колонки с малым объемом сорбента (0.34 см³),

(12 мкмоль/г). Тогда достижение предела эксплуа-

предел эксплуатации генератора по стронцию воз-

тации будет происходить в самом начале процесса

можен вскоре после начала эксплуатации, поэтому

элюирования (рис. 3), и с помощью такого генерато-

ее использование ненадежно даже с небольшой

ра можно получить менее 1 л кондиционного элю-

активностью и небольшим периодом эксплуата-

ата даже при минимальном содержании кальция.

ции. Оптимальный объем сорбента - 1.6 см³. При

А при удельной активности около 10 ГБк/мг, т.е.

длительном использовании при прокачке большого

в 10 раз больше, чем установлено действующими

РАДИОХИМИЯ том 65 № 5 2023

454

ЧУДАКОВ и др.

Влияние содержания кальция и стронция в

элюенте, используемом при эксплуатации гене-

ратора, на максимальный объем получаемого

РФЛП. Катионы кальция и стронция всегда присут-

ствуют также в элюенте - изотоническом растворе

(0.9% NaCl), применяемом при вымывании ⁸²Rb в

процессе клинического применения генератора.

Основной источник этих примесей - твердый хло-

Ɉɛɴɟɦ ɤɨɥɨɧɤɢ ɫɦ³

рид натрия, используемый при приготовлении это-

Рис. 5. Максимальный объем кондиционного элюата из

го раствора элюента (вода высокой чистоты обычно

генераторов с колонками различного объёма. Количество

доступна, так же маловероятно поступление приме-

Sr в каждой колонке 1.14 мкмоль; Ca - 11.4 мкмоль. Па-

сей из материала используемых сосудов).

раметры колонок см. табл. 1.

В табл. 2 приведено определенное нами содер-

требованиями, можно будет получить всего лишь

жание щелочноземельных элементов в разных рас-

несколько литров кондиционного элюата, что яв-

творах элюентов, использованных в данной работе,

ляется недостаточным для эффективной эксплуата-

а также некоторых других медицинских растворах

ции генератора.

для инъекций (0.9% NaCl), реализуемых в России.

На рис. 6 приведен рассчитанный на основании

Как видно, определяющим является содержание в

зависимости, приведенной на рис. 3, максималь-

этих растворах кальция, так как содержание строн-

ный объем кондиционного элюата в зависимости

ция в этих растворах более чем на два порядка

от удельной активности ⁸²Sr (стандартная колонка

меньше. Содержание магния и бария также не столь

с начальной активностью ⁸²Sr 3.7 ГБк) при различ-

ном соотношении содержания стронция и кальция

существенно.

в исходном растворе. Видно, что получить 17 л

На рис. 7 показана зависимость максимально-

кондиционного элюата (предел для американского

го объема кондиционного элюата от содержания

генератора CARDIOGEN^®) при минимальном со-

кальция в используемом элюенте при разном со-

держании кальция (массовое отношение кальция и

держании стронция, которое определяется удель-

стронция 0.1) возможно, если удельная активность

ной активностью исходного раствора ⁸²SrCl₂ и ак-

⁸²Sr в растворе ⁸²SrCl₂ не менее 30 ГБк/мг, а при

тивностью генератора (вычислено из усредненных

максимальном содержании кальция (отношение

экспериментальных данных рис. 3). При высокой

кальция и стронция 20) - не менее 90 ГБк/мг. Чтобы

удельной активности ⁸²Sr увеличение ее значения

обеспечить получение 30 л кондиционного элюата

(как установлено для генераторов ГР-01 и ГР-02)

при минимальном содержании кальция, удельная

активность ⁸²Sr должна быть не менее 65 ГБк/мг, а

при максимальном содержании кальция - не менее

180 ГБк/мг.

В табл. 3 приведено несколько примеров - рас-

четный максимальный объем кондиционного элюа-

та, который может быть получен из генераторов при

разных значениях содержания стронция (определя-

емых удельной активностью ⁸²Sr) в генераторных

100

150

200

250

300

ɍɞɟɥɶɧɚɹ ɚɤɬɢɜɧɨɫɬɶ ⁸²Sr ȽȻɤ/ɦɝ

колонках разного объема и с разной типичной на-

чальной активностью. Причем соотношение массо-

Рис. 6. Максимальный объем кондиционного элюата из

генератора (стандартный объем колонки, активность ⁸²Sr

вого содержания кальция и стронция здесь приведе-

в генераторе 3.7 ГБк) в зависимости от удельной активно-

ны как достаточно типичное (4.6), так и максималь-

сти ⁸²Sr при разном массовом отношении Ca/Sr в исход-

ное (18), реально встречающееся в растворах, по-

ном растворе хлорида стронция-82. Ca/Sr: 1 - 0.1, 2 - 5,

ставляемых для зарядки медицинских генераторов.

3 - 10, 4 - 20.

РАДИОХИМИЯ том 65 № 5 2023

ВЛИЯНИЕ ПРИМЕСЕЙ СТРОНЦИЯ И КАЛЬЦИЯ

455

Таблица 3. Предельные значения удельной активности ⁸²Sr в исходном хлоридном растворе, необходимые для по-

лучения определенного объема кондиционного элюата из генераторов с разной активностью ⁸²Sr и объемом колонки

при различном соотношении кальция и стронция

Объем

Удельная активность

Максимальный объем

Активность ⁸²Sr, ГБк

Массовое отношение Ca/Sr

колонки, см³

⁸²Sr, ГБк/мг

кондиционного элюата, л

1.6

1.1

1.6

1.1

1.6

3.7

1.6

3.7

180

1.6

3.7

4.6

3.0

3.7

4.6

5.0

3.7

4.6

сравнительно мало влияет на значение максималь-

кальций не так эффективно дезактивирует центры

ного объема кондиционного раствора (рис. 6 и 7).

адсорбции, как в условиях зарядки генератора (рас-

твор другого состава и подается с гораздо меньшей

Из табл. 2 и рис. 7 следует, что далеко не каж-

дый коммерческий изотонический раствор прием-

скоростью не более 1.5 мл/ч). В растворе 0.9% NaCl

содержание катионов натрия гораздо выше содер-

лем для использования с генератором ⁸²Rb. Если

для приготовления изотонического раствора (0.9%

жания катионов кальция, и дезактивированные цен-

NaCl) использовать, например, фармацевтический

тры адсорбции могут регенерироваться путем ка-

хлорид натрия, производимый фирмой PanReac

тионного обмена кальция на натрий. Поэтому воз-

AppliChem ITW Reagents (Италия) [26], содержа-

можно, что в результате будет приемлемо несколько

щий щелочноземельные элементы (очевидно, в ос-

большее содержание кальция в элюенте. Этот во-

новном кальций) в количестве до 0.005%, то тогда

прос требует дополнительного исследования.

содержание кальция в полученном изотоническом

Но в любом случае для достижения стабиль-

растворе будет 460 мкг/л, и, как видно из рис.7, при

ных результатов при работе с генератором можно

удельной активности ⁸²Sr 90 ГБк/мг получить из

рекомендовать использовать для элюирования изо-

генератора более чем 17 л кондиционного раствора

тонический раствор одного производителя с ми-

будет невозможно, а при более высокой удельной

нимальным содержанием кальция. Использование

активности можно будет получить не более 24 л

изотонических растворов с большим содержанием

кондиционного элюата. Если же применять раствор

кальция может привести к попаданию радиоактив-

для инъекций с большим содержанием кальция,

ного стронция в организм пациента.

достижение предела эксплуатации может проис-

ходить в самом начале эксплуатации генератора.

Например, при использовании в качестве элюента

растворов Рингера, в каждом литре которого содер-

жится несколько десятков миллиграммов Cа [27],

невозможно получить даже 1 л кондиционного элю-

ата, поскольку предел эксплуатации будет достиг-

нут сразу после нескольких первых инъекций (все-

го 50-100 мл).

Зависимость максимального объема кондицион-

ного элюата от содержания кальция в элюенте, при-

0 0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

веденная на рис. 7, определена в предположении,

ɋɨɞɟɪɠɚɧɢɟ Ca ɜ ɷɥɸɟɧɬɟ ɦɤɝ ɦɥ

Рис. 7. Расчетные значения максимального объема кон-

что весь кальций из этого раствора будет погло-

диционного элюата из генератора (стандартная колонка)

щаться сорбентом. В то же время нельзя исключить,

при различном содержании Ca в элюенте (0.9% NaCl).

что в режиме элюирования при высокой скорости

Активность ⁸²Sr в генераторе 3.7 ГБк (100 мКи). Удельная

подачи раствора 0.9% NaCl (от 10 до 100 мл/мин)

активность ⁸²Sr, ГБк/мг: 1 - 270, 2 - 180, 3 - 90.

РАДИОХИМИЯ том 65 № 5 2023

456

ЧУДАКОВ и др.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Установлены пределы содержания кальция и

Чудаков В.М., Жуйков Б.Л., Ермолаев С.В., Коха-

стронция (определяемый удельной активностью

нюк В.М., Мостова М.И., Зайцев В.В., Шатик С.В.,

Костеников Н.А., Рыжкова Д.В., Тютин Л.А. //

⁸²Sr) в растворах, используемых при изготовлении

Радиохимия. 2014. Т. 56. С. 455. Chudakov V.M.,

и использовании генератора ⁸²Sr/⁸²Rb. Максималь-

Zhuikov B.L., Ermolaev S.V., Kokhanyuk V.M., Mosto-

ный объем кондиционного раствора, получаемого

va M.I., Zaitsev V.V., Shatik S.V., Kostenikov N.A.,

из генераторов с разным объемом сорбента, опре-

Ryzhkova D.V., Tyutin L.A.// Radiochemistry.

2014.

деляется величиной мольной концентрации C_Sr +

Vol. 56, N 5. P. 535.

0.11C_Ca. В частности, для получения 30 л раствора

CARDIOGEN-82 ® Rubidium Rb

82.

43-8200H.

РФЛП из стандартного генератора 1.6 см³ с актив-

Revised October 2020.

ностью 3.7 ГБк эта величина не должна превышать

https://www.bracco.com/us-en-2020-11-24-spc-

0.33 мкмоль в расчете на 1 г сухого сорбента. Уста-

cardiogen-82

новлены ограничения для удельной активности ⁸²Sr,

RUBY-FILL® (Rubidium Rb-82 Generators) and

используемого при изготовлении генератора, а так-

Elution System. https://www.draximage.com/products/

же ограничения для содержания кальция в элюенте,

USA/ruby-fill-(rubidium-rb-82-generator)-and-elution-

system

используемом при эксплуатации генератора (изото-

Жуйков Б.Л., Чудаков В.М., Коханюк В.М. Патент РФ

нический раствор - 0.9% NaCl). Данные ограниче-

№ 2546731. 2013.

ния будут внесены в документацию на производ-

Гранов А.М., Тютин Л.А., Тлостанова М.С. Рыжко-

ство генераторов ГР-01(02) (Россия) и RUBIGEN^®

ва Д.В., Костеников Н.А., Ходжибекова М.М., Стан-

компании NAOGEN PHARMA (Франция).

жевский А.А., Пищик В.Г., Аветисян А.О., Штуков-

Полученные данные позволяют значительно

ский О.А., Мостова М.И., Зайцев В.В., Шатик С.В.,

повысить производительность и надежность гене-

Жуйков Б.Л. // Медицинская визуализация. 2013.

раторов, уже используемых за рубежом и в России,

N 2. С. 75.

а также разработать генераторы с более высокой

Костеников Н.А., Жуйков Б.Л., Чудаков В.М., Илю-

щенко Ю.Р., Шатик С.В., Зайцев В.В., Сысоев Д.С.,

производительностью с объемом получаемого кон-

Панфиленко А.Ф., Станжевский А.А. // Лучевая диа-

диционного элюата до 60 л.

гностика и терапия. 2017. № 3 (8). С. 5.

БЛАГОДАРНОСТИ

https://doi.org/10.22328/2079-5343-2017-3-5-13

Kostenikov N.A.; Zhuikov B.L., Chudakov V.M.,

Ilyushenko Yu.R., Shatik S.V., Zaitsev V.V., Sisoev D.S.,

Авторы выражают благодарность С.В. Ермола-

Stanzhevskiy A.A. // Brain Behav. 2019. Vol. 9. P. 316.

еву и другим сотрудникам Лаборатории радиоизо-

https://doi.org/10.1002/brb3.1212

топного комплекса ИЯИ РАН за ценные замечания

NAOGEN PHARMA. RUBIGEN^®. https://www.

и помощь в проведении экспериментов, В.К. Каран-

naogen-pharma.com/en/our-products/

дашеву (АСИЦ ИПТМ РАН) за проведение анализа

Chatal J-F., Rouzet F., Haddad F., Bourdeau C.,

исходных растворов.

Mathieu C., Le Guludec D. // Front. Med. 2015. Vol. 2.

P. 65.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

https://doi.org/10.3389/fmed.2015.00065

10. Brooks D.J., Beaney R.P, Lammertsma A.A.,

Исследование выполнено с использованием

Leenders K.L., Horlock P.L., Kensett M.J., Marshall J.,

оборудования Центра коллективного пользова-

Thomas D.G., Jones T. // J. Cereb. Blood Flow Metab.

1984. N 4. P. 535.

ния ИЯИ РАН (cоглашение с Минобрнауки №

https://doi.org/10.1038/jcbfm.1984.78

14.621.21.0014, уникальный идентификатор работ

11. Jochumsen M.R., Tolbod L.P., Pedersen B.G.,

RFMEF162117X0014).

Nielsen M.M., Hoyer S., Flokaer J., Borre M.,

Bouchelouche K., Sorensen J. // J. Nucl. Med. 2019.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Vol. 60. P. 1059.

https://doi.org/10.2967/jnumed.118.219188

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

12. CardioGen-82^® (Rubidium Rb82 Generator). Bracco

тересов.

Imaging. https://cardiogen.com/cardiac-pet/

РАДИОХИМИЯ том 65 № 5 2023

ВЛИЯНИЕ ПРИМЕСЕЙ СТРОНЦИЯ И КАЛЬЦИЯ

457

13. Suleiman O.H. // FDA Update: The Strontium/Rubidium

21. Регистрационное удостоверение на медицинское из-

Generator. U.S. Food and Drug Administration. Nuclear

делие № РЗН 2014/1669 от 01.07.2014 г. Генератор

Regulatory Commission’s Advisory Committee on

рубидия-82 ГР-01 (ГР-02) по ТУ 9452-025-05627150-

Medical Use of Isotopes. April 16-17, 2012. https://

2012.

www.nrc.gov/docs/ML1210/ML12101A274.pdf

22. Государственная фармакопея Российской Федерации

14. Ahmadi A, Klein R, Lewin H.C., Beanlands R.S.B.,

XIV издания. Фармсубстанции минерального проис-

deKemp R.S.B. // J. Nucl. Cardiol. 2020. Vol. 27, N 5.

хождения. ФС.2.2.0014. Натрия хлорид.

P. 1728-1738.

23. Суетина А.К., Белоконова Н.В., Воронина А.В. Раз-

https://doi.org/10.1007/s12350-020-02200-6

работка и апробация высокочувствительного метода

15. Чудаков В.М., Шатик С.В., Жуйков Б.Л. Пат. RU

определения Sr-90 в природных водах // Актуальные

2765983 C1. 30.03.2021.

проблемы развития технических наук: сборник ста-

16. Zhuikov B.L., Kokhanyuk V.M., Konyakhin N.A.,

тей участников XXIV Областного конкурса науч-

Vincent J. // Nucl. Instrum. Meth. Phys. Res. A. 1999.

но-исследовательских работ «Научный Олимп» по

Vol. 438. P. 173.

направлению «Технические науки». - Екатеринбург:

17. Жуйков Б.Л., Коханюк В.М., Глущенко В.Н., Пили-

Уральский федеральный университет, 2021. С. 137-

пенко С.И., Кавхута Г.А., Винсент Д., Кэкетт М. //

142. http://hdl.handle.net/10995/106026

Радиохимия. 1994. Т. 36, № 6. С. 494.

24. Strontium-82 Radiochemical Strontium Chloride

Zhuikov B. L., Kokhanyuk V. M., Gluschenko V.N.,

Solution. Sr-82 Fact Sheet. MDS Nordion. Canada.

Pilipenko S.I., Kavkhuta G.A., Vincent J., Cackette M. //

NM01 10. Can. Rev. 05|04. www.nordion.com

Radiochemistry. 1994. Vol. 36, N 6. 548.

25. Strontium-82. Product Catalog. National Isotope

18. Phillips D.R., Peterson E.J., Taylor W.A., Jamriska D.J.,

Development Center, Oak Ridge National Laboratory,

Hamilton V.T., Kitten J.J., Valdez F.O., Salazar L.L.,

1996-2013.

Pitt L.R., Heaton R.C., Kolsky K.L., Mausneret L.F. //

26. Sodium Chloride (USP, BP, Ph, Eur.). PanReac

Radiochim. Acta. 2000. Vol. 88. P. 149.

AppliChem ITW Reagents. CODE 141659. CAS 7647-

https://doi.org/10.1524/ract.2000.88.3-4.149

19. Жуйков Б.Л., Коханюк В.М., Винсент Д.C. // Радио-

14-5. https://itwreagents.com/italy/en/product/sodium-

химия. 2008. Т. 50, № 2. С. 162.

chloride-usp-bp-ph-eur-jp-pure-pharma-grade/141659

20. Жуйков Б.Л., Ермолаев С.В., Коханюк В.М. Пат. RU

27. Машковский М.Д. Лекарственные средства 15-е изд.

2356113. 2008.

М.: Новая волна, 2005. С. 681.

Effect of Strontium and Calcium Admixtures

on Productivity of ⁸²Sr/⁸²Rb Medical Generator

V. M. Chudakova, *, S. V. Shatik^b, B. L. Zhuikov^a

^a Institute for Nuclear Research of Russian Academy of Sciences, Moscow, 117312 Russia

^bRussian Scientific Center for Radiology and Surgical Technology, St. Petersburg, 197758 Russia

*e-mail: tchoudakov@mail.ru

Received on February 22, 2023; revised on June 22, 2023; accepted on June 26, 2023

The ⁸²Sr/⁸²Rb generator is used to produce a medical radiopharmaceutical rubidium-82 chloride in saline

solution for PET investigation. In this work, we studied the effect of the amount of stable strontium and calcium

delivered to the sorbent (hydrated tin dioxide), on the maximum volume of radiopharmaceutical solution that

can be obtained from the generator. Sr and Ca may be delivered to the sorbent from the initial solution of

strontium-82 or from the eluent (0.9% NaCl) during medical application of the generator. It is shown that this

volume depends on the value C_Sr+ 0.11C_Ca, where C_Sr and C_Ca- molar concentrations of the elements in 1 g

of the sorbent. The obtained results make it possible to increase significantly the productivity and reliability of

the used generators.

Keywords: radionuclide generator, strontium-82, rubidium-82, eluent, elution, radioactive impurities, non-

radioactive impurities

РАДИОХИМИЯ том 65 № 5 2023