Радиационная биология. Радиоэкология, 2023, T. 63, № 1, стр. 3-33

ВВЕДЕНИЕ

Заболевания системы кровообращения (сердечно-сосудистые, цереброваскулярные и др.) являются главной причиной смертности во многих развитых странах, а их фоновый уровень очень высок [1, 2]. Поэтому вопрос о влиянии облучения на частоту указанных патологий как для населения, так и для различных профессиональных контингентов, приобретает особую актуальность: ведь даже малое увеличение относительных рисков способно привести к значительным абсолютным рискам [1]. Однако, несмотря на более чем 60-летнее исследование действия радиации на сердечно-сосудистую систему (в эксперименте, после радиотерапии, у пострадавших от атомных бомбардировок и др. [1, 2]), к настоящему времени [1–6] отсутствует однозначное понимание зависимости “доза–эффект” как для острого, так и для хронического радиационного воздействия. Считалось, что основой для эпидемиологических последствий в данном случае служат тканевые, детерминированные эффекты облучения, характеризующиеся порогом [2, 7, 8], но в последние годы в отношении этого, ранее бесспорного положения, допускаются сомнения [1].

Твердо доказаны эффекты воздействия радиации на сердечно-сосудистую и цереброваскулярную системы только при дозах порядка единиц – десятков грей [1–8]. Для японской когорты кривая “доза–эффект” ниже 0.5 Гр характеризуется значительной неопределенностью [1, 2], причем для сердечных патологий порог составил 2.6 Гр, а для цереброваскулярных – 0.75 Гр [1, 9]. В результате в тематических сообщениях Научного комитета по действию атомной радиации (НКДАР; UNSCEAR), конкретно в НКДАР-2006 [10] и в НКДАР-2010 [11], сказано, что “имеющихся научных данных недостаточно, чтобы установить причинно-следственную связь между ионизирующим излучением и сердечно-сосудистыми заболеваниями при дозах менее 1–2 Гр” (точная цитата из [10])¹ (список примечаний идет после основного текста).

Последующие дополнения в НКДАР-2019 (издано в 2020 г.) [1] не изменили картину, причем подчеркивается, что, вследствие вероятной детерминированности указанных заболеваний, вряд ли есть возможность экстраполяции эффектов больших доз в диапазон малых. Последнее подкрепляется также тем, что, в отличие от экспозиций более высокой величины, для малых доз (до 0.1 Гр радиации с низкой ЛПЭ [12]) ныне никто не смог представить правдоподобный радиобиологический механизм эффекта [3].

В публикации 118 Международной комиссии по радиационной защите (МКРЗ; ICRP), посвященной тканевым (детерминированным) эффектам радиации (2012) [7], декларируется порог эффекта для циркуляторных патологий при дозе в 0.5 Гр, приводящей к индукции сердечно-сосудистых или цереброваскулярных патологий у 1% облученной популяции спустя более десяти лет после экспозиции [7, 8] (на наш взгляд, подобные уровни риска вряд ли доказуемы). Поскольку не ясно, равнозначна ли величина порога для острого, фракционированного и хронического облучения, то предполагается, что пороговая доза во всех случаях одинакова –0.5 Гр [7]².

Сходной позиции относительно пороговой дозы в 0.5 Гр придерживается и National Council on Radiation Protection and Measurements, США (NCRP-171 [13], NCRP Commentary No 27 [14]³ и др.), и Environmental Protection Agency США (EPA) [15]⁴ (цитировано по [4]).

Забегая вперед, следует отметить, что, на наш взгляд, все данные для эпидемиологического вывода о зависимости “доза–эффект” применительно к названным патологиям, по крайней мере для практики здравоохранения и радиационной безопасности, давно имеются, но великое множество обзоров (2005–2021) [3–6, 16–25] и даже мета-анализов [4, 7, 18, 20, 21, 24], в большинстве своем не способствуют прояснению вопросов как о влиянии на циркуляторные патологии малых доз радиации, так и о реальной значимости воздействия радиационного фактора на этот показатель у населения и у профессионалов.

Как будет видно ниже, синтетические исследования (обзоры и мета-анализы) радиационных рисков сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, даже представленные в документе ICRP-118 [7], основываются на механическом объединении показателей для не слишком объединяемых когорт: от подвергавшихся радиотерапии в детстве лиц до жертв атомной бомбардировки, ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС, шахтеров урановых рудников и др. (2005–2021) [4–6, 16–25].

Целью представленного исследования в двух сообщениях является как обзор подобных изысканий (обзоров и мета-анализов) с их порой сомнительными моментами (сообщение 1), так и объединяющий анализ данных для более гомогенной и по характеристикам, и по условиям воздействия группы – работников ядерной индустрии различных стран (сообщение 2).

ТЕРМИНОЛОГИЯ И КОДЫ ВОЗ ДЛЯ ИССЛЕДУЕМОГО ПОКАЗАТЕЛЯ

Официальное обобщающее наименование “Болезни системы кровообращения” [20] (англ. “Diseases of the Circulatory System” [26, 27 ] ) охватывает все патологии указанной системы, от различных видов ревматизма и гипертонии до массы сердечных, цереброваскулярных и сосудистых заболеваний с присвоенными кодами 390–459 (класс VII) международной классификации болезней ICD-9 (МКБ-9) [26, 27 ] и кодами I00–I99 (класс IX) более поздней системы ICD-10 (МКБ-10) [27]. Объектом нашего исследования являются названные патологии именно в сумме, хотя в огромной массе отечественных работ, посвященных работникам ПО “Маяк”, нередко использовался дифференцированный подход – отдельно изучалась смертность только от ишемической болезни сердца (например, [28]), или только от цереброваскулярных патологий (например, [29]) и т.п. (например, [30]).

В русскоязычных публикациях по работникам ядерной индустрии, как правило, используется официальный термин “Болезни системы кровообращения” [31], но в соответствующих англоязычных источниках классификационное наименование ВОЗ “Diseases of the circulatory system” встретилось нам только в отдельных случаях [16, 32, 33] (и однократно в [4]). В западных публикациях не затрудняют себя жесткой терминологией и применяют следующие производные (представлены только использованные в настоящем обзоре источники)

“All disease of circulatory system” [34];

“All circulatory disease” [35, 36];

“Circulatory system disease” [37, 38];

“Circulatory diseases” [1, 4–7, 16, 18, 20–23, 39–45].

Еще применяется наименование “Cardiovascular diseases” (т.е. сердечно-сосудистые заболевания [46, 47]) [6, 10, 11, 20, 45–50], причем в большинстве случаев как полный синоним “Diseases of the Circulatory System” (ICD-9: 390–459) [10, 11, 19, 45, 48–50], хотя в некоторых работах все же имелся уклон на ишемическую болезнь сердца и инфаркт миокарда [46, 47] (такие дифференцированные исследования в наш анализ не включались). В этом плане проведенное нами в разделе “Введение” и в публикации [51] деление официальной конструкции “Болезни системы кровообращения” (или “Циркуляторные патологии” [51–53]) на кардиоваскулярные, цереброваскулярные и др. заболевания, при некой ограниченности, может быть оправданным⁵.

Как видим, наблюдается определенная неоднозначность (целое принимается за части, и наоборот), причем использование терминологии ВОЗ применительно к предмету действительно не является в западных работах обязательным, и это касается даже документов международных организаций. Например, в ICRP-118 [7] и в документе комитета США BEIR-VII (2006) [45] в основном фигурируют “Circulatory disease”, но во втором документе наравне встречаются и “Cardiovascular diseases”, причем различия не проводятся. В НКДАР-2006 и в НКДАР-2010 преобладает последнее наименование [10, 11], однако в НКДАР-2019 рассматриваются уже “Circulatory disease” [1].

Судя по числу ссылок, стихийно более распространен (1995–2021 гг. [1, 4–7, 16, 18, 20–24, 39–45]) термин “Circulatory diseases”, русскоязычным аналогом которого являются “Циркуляторные патологии”. Однако последнее наименование не обнаруживается в весомых источниках Рунета, за исключением случаев как бы механического перевода (калек) иностранных медицинских статей, материалов on-line с медицинских сайтов (видимо, тоже калек), публикаций по ветеринарии (ссылки не приводятся) и трех наших более ранних работ [51–53]. То есть, хотя используемый нами ранее русскоязычный термин “Циркуляторные патологии” и представляется более предпочтительным, чем громоздкое официальное “Болезни системы кровообращения”, в связи с нераспространенностью первого термина здесь он использоваться почти не будет. Но всегда следует иметь в виду вышеприведенные терминологические аналоги-прототипы, чтобы точно понимать, какие заболевания подразумевались авторами работ, если они не привели коды ICD.

В целом ряде эпидемиологических исследований болезней системы кровообращения у работников ядерной индустрии представлены отдельно данные как для этих заболеваний в целом (что, как сказано, является объектом настоящего исследования), так и отдельно для ишемической болезни сердца, цереброваскулярных патологий, изредка инсульта/инфаркта головного мозга, атеросклероза и пр. [32–34, 37, 38, 40–44, 48–50].

ОБЗОРЫ И МЕТА-АНАЛИЗЫ ПО РИСКУ СМЕРТНОСТИ ОТ БОЛЕЗНЕЙ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ ПОСЛЕ ОБЛУЧЕНИЯ В МАЛЫХ ДОЗАХ

Абсурдные величины рисков, являющиеся некорректными оценками и экстраполяциями

Если кто-то, выполняя некий обзор, приведет данные, согласно которым 2×2=100 500, то, формально, он имеет на это право – “так у кого-то получилось”. Однако это не слишком хорошо отразится на впечатлении читателей как об авторе, так и о самой работе, даже если то была просто “иллюстрация”.

А. В четырех обзорах M.P. Little за 2008–2013 гг. [19, 20, 22, 61], а также в документе AGIR-10 с его участием [18], в таблице выборки, под рубрикой, посвященной воздействию излучения от окружающей среды, представлены данные для аварии на Three Mile Island (США) со ссылкой на Talbott E.O. et al., 2003 [90], согласно которым, при усредненных дозах на резидентов в 0.1 мЗв (от 0 до >0.16 мЗв), якобы имеются следующие “обратные” эффекты по заболеваниям сердца:

ERR/Зв = –274 (95% CI: –874; 438) для белых мужчин и

ERR/Зв = –951 (95% CI: –1433, –390) для белых женщин.

Эти данные вошли даже в мета-анализы 2010 г. [18, 20]. И хотя в более поздние мета-анализы (2012 и 2016 г.) [21, 24] те риски не были включены, указанное выше впечатление, так сказать, осталось. И его не получается сгладить ни тем, что в последних работах M.P. Little от 2016 г. и 2021 г. [5, 24] тот абсурд уже не упоминается, ни тем, что в рассматриваемых остальных таких же источниках, с соавторством и без соавторства M.P. Little [4–7, 25], приведенных “данных” тоже нет (а только указания [4, 5, 25] на недостаточное качество исследования [90]).

Мы, вновь проведя такие же “географические” изыскания в Talbott E.O. et al., 2003 [90], не смогли найти там ничего подобного: авторы приводят для смертности от болезней сердца SMR (SMR – Standardized Mortality Ratio, т.е. стандартизованное отношение смертности сравнительно с генеральной популяцией [58]), которые отнюдь не меньше нуля: 1.109–1.321 (мужчины) и 1.267–1.711 (женщины) за весь период наблюдения, по пятилетиям, трем уровням оцененных доз и пр. Хотя относительный риск (RR) внутри когорты резидентов (для групп со “средним” и “высоким” уровнем экспозиции сравнительно с малодозовой группой) и колеблется от 0.82 до 0.94 для мужчин и от 0.56 до 1.25 для женщин.

Как M.P. Little “экстраполировал” подобные данные, даже от средней дозы в 0.1 мЗв, на представленные выше нездорово выглядящие ERR/Зв в –274 и –951, нам понять не удалось. Но они, как сказано, воспроизводились в четырех обзорах, причем в профильных журналах (2008–2013) [19, 20, 22, 61].

В документах НКДАР, полностью или частично посвященных заболеваниям системы кровообращения после облучения [1, 10, 11], равно как в ICRP-118 [7] и BEIR-VII [45], ссылки на [90] не обнаружены.

Б. В четырех обзорах и мета-анализах M.P. Little за 2012–2016 гг. [21–24] приводятся следующие показатели смертности для работников ядерной индустрии Франции, якобы из исследования Laurent O. et al., 2010 [91]:

от всех болезней системы кровообращения: ERR/Гр = 2.7 (90% CI: –2.3; 8.1);

от ишемической болезни сердца: ERR/Гр = 4.1 (90% CI: –2.9; 13.7);

от цереброваскулярных заболеваний: ERR/Гр = = 17.4 (90% CI: 0.2; 43.9).

Видно, что это некие аномальные риски, не только превышающие аналогичные показатели для всех остальных когорт [4–7, 18–25, 61], но и просто выглядящие странно. Скажем, учащение смертности от цереброваскулярных патологий в 18.4 раза (ERR = 17.4) после облучения в дозе 1 Гр не видано ни после какой радиотерапии [2, 7, 10], ни после еще чего-либо, да и величины ERR/Гр, равные 2.7 и 4.1, также выпадают, если исходить из выборок в тематических обзорах и мета-анализах [4–7, 16–25, 61]. Тем не менее эти малоправдоподобные значения вошли в мета-анализы M.P. Little [7, 21, 24].

Однако оригинальные данные из Laurent O. et al., 2010 [91], выглядят не так устрашающе: авторы оценивали ERR не на 1 Гр, а на 100 мГр, и M.P. Little попросту умножил эти показатели на 10, исходя из линейной беспороговой концепции (ЛБК). Аутентичные фрагменты из оригинала [91] с “адаптацией” их M.P. Little в [21–24] отображены на рис. 1.

Рис. 1.

Оригинальные данные из Laurent O. et al., 2010 [91] по риску смертности от болезней системы кровообращения у работников ядерной индустрии и их “адаптация” (экстраполяционный пересчет; ERR = RR – 1) в обзорах и мета-анализах M.P. Little и соавт. (2012–2016) [21–24]. Аутентичные фрагменты соответствующих таблиц.

Fig. 1. Original data from Laurent O. et al., 2010 [91] on the risk of mortality from diseases of the circulatory system in nuclear industry workers and their “adaptation” (extrapolation; ERR = RR – 1) in reviews and meta-analyses by M.P. Little et al. (2012–2016) [21–24]. Authentic fragments of the relevant tables.

Представленный оригинальный материал, безотносительно его “адаптации” M.P. Little, также вызывает вопросы о корректности того, на основе чего выполняются обзоры и мета-анализы по риску смертности от болезней системы кровообращения после радиационного воздействия в малых дозах. Отчетливо видны, во-первых, очень малое число ожидаемых и наблюдаемых случаев по интересующим дозовым диапазонам в [91] и, во-вторых, практическое отсутствие эффекта экспозиции в дозах до 100 мГр. Тем не менее конечный результат по стандартным расчетам рисков (в [91] – “Epicure”) выдается в показателе ERR на 100 мГр. Особенно, скажем так, вопиющая картина наблюдается для цереброваскулярных патологий: никаких рисков не выявлено при облучении в дозах до 150 мГр, но ERR на 100 мГр оказался равным 2.74.

Возвращаясь опять к нашим гипотетическим собеседникам со стороны – как из области классической эпидемиологии [58], так и просто обычного человека с кухонной логикой, мы вновь рискуем услышать, что на основе такого материала, как в [91], невозможно делать какие-либо научные или ненаучные выводы о наличии эффектов малых доз.

Тем не менее, как сказано, M.P. Little в [21–24] включил эти данные не только в обзоры, но и в мета-анализы, “экстраполировав” первичные ERR на 100 мГр до требуемых унифицированных ERR на 1 Гр путем умножения на 10, включая арифметику и для величин CI.

Подобный подход некорректен, поскольку, несмотря на все декларации про ЛБК, ERR на 1 Гр, оцененные для различных диапазонов доз, могут отличаться в разы. Иллюстрации представлены на рис. 2–5.

Рис. 2.

Расчетная величина ERR на 1 Гр (±SE – стандартная ошибка среднего) для частоты смертности от солидных раков в когорте LSS в зависимости от накопленной дозы. Выполнено нами (здесь и далее: Statistica, ver. 10) по значениям, представленным в Table 4 из Preston D.L. et al., 2003 [81].

Fig. 2. Estimated ERR per 1 Gy (±SE, standard error of the mean) for solid cancer mortality in the LSS cohort as a function of cumulative dose. Performed by us (hereinafter: Statistica, ver. 10) on the values presented in Table 4 from Preston D.L. et al., 2003 [81].

Рис. 3.

Расчетная величина ERR на 1 Гр (±SE; для всей когорты (“Total”) – 95% CI) для частоты смертности от солидных раков в когорте LSS в зависимости от накопленной дозы. Выполнено нами после оцифровки (GetData Graph Digitizer, ver. 2.26.0.20) графика (figure 5) из Ozasa K. et al., 2012 [80]. Данные для доз внутри диапазонов (по 2–4 оригинальных дозовых точки из [80]) объединены нами в виде Mean (среднее) ± SE.

Fig. 3. Estimated ERR per Gy (±SE; for all cohort (“Total”) – 95% CI) for solid cancer mortality in the LSS cohort versus cumulative dose. Made by us after digitization (GetData Graph Digitizer, ver. 2.26.0.20) of the graph (figure 5) from Ozasa K. et al., 2012 [80]. Data for doses within the ranges (by 2–4 original dose points from [80]) are combined by us as Mean ± SE.

Рис. 4.

Расчетная величина ERR на 1 Гр (±95% CI) для смертности от болезней системы кровообращения в зависимости от накопленной дозы в когортах работников комплекса “Sellafield” (Великобритания; светлые столбики) и ПО “Маяк” (заштрихованные столбики). Выполнено нами по значениям, представленным в Table 3 и Table 5 из Azizova T.V. et al., 2018 [44]; а – доза за счет внешнего воздействия γ-излучения, б – доза за счет внутреннего воздействия α-излучения (плутониевое производство). Размерность доз в Зв и Гр – как в оригинале [44]. Следует иметь в виду, что применительно к плотноионизирующему излучению нет точных градаций для уровня малых доз и значение 0.1 Гр ничего не значит [72].

Fig. 4. Estimated ERR per 1 Gy (±95% CI) for the mortality from diseases of the circulatory system, depending on the accumulated dose in the cohorts of workers at the Sellafield complex (Great Britain; light bars) and Mayak Production Association (shaded bars). Performed by us according to the values presented in Table 3 and Table 5 from Azizova T.V. et al., 2018 [44]; a – dose due to external exposure to γ-radiation, b – dose due to internal exposure to α-radiation (plutonium production). Dose units in Sv and Gy are the same as in the original [44]. It should be borne in mind that, as applied to densely ionizing radiation, there are no exact gradations for the level of low doses, and the value 0.1 Gy does not mean anything [72].

Рис. 5.

Расчетная величина ERR на 1 Гр (±95% CI) для смертности от ишемической болезни сердца в зависимости от накопленной дозы у работников комплекса по обогащению урана в США. Выполнено нами по значениям, представленным в Table 4 из Anderson J.L. et al., 2020 [92]. Аналогичная зависимость выявлена в [92] и для цереброваскулярных патологий.

Fig. 5. Calculated ERR per 1 Gy (±95% CI) for coronary heart disease mortality versus cumulative dose in workers at a US uranium enrichment complex. Performed by us on the values presented in Table 4 from Anderson J.L. et al., 2020 [92]. A similar dependence was also found in [92] for cerebrovascular pathologies.

Из рис. 2–5 видно, что чем меньше дозы в диапазоне, для которого рассчитывается показатель, тем выше ERR на 1 Гр/Зв (исключение среди всех источников составило только внешнее облучение работников ПО “Маяк”, где наоборот; рис. 3, а). Это системный феномен: можно привести и еще подобные примеры [93, 94], показывающие, что экстраполировать от ERR на 100 мГр до ERR на 1 Гр никак нельзя¹⁵. При этом встречаются расчеты ERR на 10 мГр [69, 93], на 1 мГр [94] и, для воздействия урана, даже на 0.1 мГр [98]. Какой здесь смысл, кроме эндемичного для того или иного исследования, сказать трудно: оценивать риски и сравнивать их при подобном подходе невозможно. M.P. Little в курсе данного момента: в работах Little M.P. et al., 2020; 2021 [5, 99] для когорты LSS указывается именно этот феномен: при воздействиях в дозе 1 Гр показатели ERR/Гр оказались приблизительно вдвое меньше, чем при малых дозах (порядка 10 мГр).

Возможно, подобный “экстраполяционный” подход M.P. Little для ERR используется в его обзорах и мета-анализах более широко, чем только для приведенного нами примера с французской публикацией [91]; далее углубляться в данный вопрос мы не находим смысла. Можно отметить, что в тематическом обзоре 2015 г. других авторов, вне M.P. Little, публикация Laurent O. et al., 2010 [91] по работникам ядерной индустрии Франции хотя и цитируется, но – вкупе с аналогичным исследованием Metz-Flamant C. et al., 2013 [41], причем представлены не абсурдные ERR на 1 Гр из [91], а вполне реальные из второго источника [41].

В. В последнем обзоре Little M.P. et al., 2021 г. [5] разобранное выше исследование Laurent O. et al., 2010 [91] для работников ядерной индустрии Франции все же элиминировано, но включены не менее абсурдные данные публикации Zhivin S. et al., 2018 [94] по французским работникам урановой промышленности. В исследовании [94] средние оцененные дозы внешнего воздействия от γ-излучения составили 2 мГр (0–72 мГр). Авторы получили избыточное отношение шансов (EOR) на 1 мГр для циркуляторных патологий, равное 0.2, а затем, после пересчета на 1 Гр, простодушно удивились получившемуся значению EOR = 200 (95% CI: 4; 500): “не кажется сопоставимым с другими исследованиями” [94]. Но нашлись и “сопоставимые”: в [94] приведены примеры работников урановых рудников и предприятий по обогащению урана, где для рака легкого также выявили немыслимые ERR на 1 Гр, равные 503.2 [100] и 750 [101]. Все это явно связано с малыми оцененными дозами для лучевого фактора (десятки миллигрей – сотые доли миллигрей [100, 101]) вкупе с очевидным воздействием множества неконтролируемых факторов, особенно актуальных для таких мультифакториальных патологий, как болезни системы кровообращения. Вряд ли здесь вообще можно судить о лучевой атрибутивности при подобных уровнях доз и, тем более, пересчитывать риски на 1 Гр/Зв.

Тем не менее в работе Zhivin S. et al., 2018 [94], взяв взвешивающий фактор, равный 20 (т.е., видимо, пересчитав биологическую эффективность с α-излучения на редкоионизирующее), получили для циркуляторных патологий, почему-то применительно к внешнему воздействию, ERR/Гр = 10 (95% CI: –10; 80). Но в обзоре Little M.P. et al., 2021 [5] для исследования [94] фигурирует ERR = 10 (95% CI: –20; 40), т.е. CI иные. Однако даже такие “уменьшенные” риски не сочетаются не только с правдоподобием, но и с иными исследованиями, по крайней мере, с плутониевым производством ПО “Маяк” и комплекса “Sellafield” [44].

Зачем включать столь странные, как в [91, 94], часто неправомерно экстраполируемые риски в обзоры и даже в мета-анализы на протяжении порядка 10 лет [5, 7, 21–24], причем без критической оценки, сказать трудно. Но ясно, что такой подход не повышает доверия к выводам соответствующих синтетических исследований. На эти недостатки мета-анализов, связанные с чрезмерным доверием M.P. Little к ЛБК, указывали еще в 2012 г. в своем ответе H. Schollnberger и J.C. Kaiser [102], оценивавшие эффекты в когорте LSS [9].

Может показаться, что рассмотренное нами в данном подразделе – это мелочи, которые, как обычно говорится, “не отражаются на конечных выводах и не умаляют…”. С таким мнением вряд ли можно согласиться, учитывая, во-первых, что мировые обзоры с их выводами, в частности, для МКРЗ [7] и НКДАР [1], – это не кандидатские диссертации, и, во-вторых, что все те ошибки и странности кочевали из публикации в публикацию и из мета-анализа в мета-анализ на протяжении более десяти лет. Ошибки могут быть у каждого, но неисправленные несуразности на протяжении стольких лет, на наш взгляд, малопонятны. А уж арифметические экстраполяции ERR из иных дозовых диапазонов в диапазон малых доз и вовсе непростительны, как было видно из рис. 2–5.

ИМЕЮТ ЛИ СМЫСЛ ДЛЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И РАДИАЦИОННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ВЫЯВЛЕННЫЕ В ИССЛЕДОВАНИЯХ, ОБЗОРАХ И МЕТА-АНАЛИЗАХ ИЗБЫТОЧНЫЕ ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ РИСКИ СМЕРТНОСТИ ОТ БОЛЕЗНЕЙ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ С ПОЗИЦИИ КЛАССИЧЕСКОЙ ЭПИДЕМИОЛОГИИ?

Здесь пока не рассматривается вопрос реальности подобных рисков для случаев облучения в малых дозах. Здесь мы оперируем только конечными ERR на 1 Гр, представленными в рассмотренных выше исследованиях, обзорах и мета-анализах [4–8, 16–25, 61]. Сводка данных для последних приведена в табл. 1.

Итак, согласно мета-анализам с громкими заявлениями о “строгих доказательствах причинной ассоциации между малыми и большими дозами облучения, и большинством типов циркуляторных патологий…” [24] (см. выше цитаты), ERR на 1 Гр для всех болезней системы кровообращения колеблется от 0.07 до 0.19 (а RR, стало быть, от 1.07 до 1.19). Для ишемической болезни сердца – и вовсе от 0.07 до 0.1 (соответствует RR = = 1.07–1.1). И только для цереброваскулярных патологий (вероятно, за счет работников ПО “Маяк” [115]) ERR на 1 Гр несколько выше – до 0.27 (RR = 1.07–1.27).

Отметим, что это риски при облучении в дозе 1 Гр, т.е. при уровне экспозиции, который в настоящее время можно накопить только при экстремальных ситуациях, при радиотерапии и при уж очень множественных компьютерных томографиях. Но даже для такой дозы полученные RR с позиции классической (нерадиационной) эпидемиологии [58] для обсервационных исследований считаются незначащими или на пороге таковых (последнее – для цереброваскулярных патологий). Гора – в виде массы соответствующих обзоров и мета-анализов за более чем 15 лет [4–7, 16–25, 61, 64] – с позиции реальной эпидемиологии родила мышь.

Ранее [116, 117] нами были рассмотрены сложившиеся за порядка 60 лет мировые градации значащих и незначащих уровней рисков – RR и отношений шансов – по понятиям классической эпидемиологии, которая отвечает за мероприятия в области здравоохранения. Согласно наиболее часто используемой “шкале Монсона” (Richard R. Monson, США), из двух изданий монографии по эпидемиологии профессиональных воздействий (1980; 1990) [118], градации и ординальная шкала рисков следующие:

• отсутствие эффекта (Ignorable): RR = 0.9–1.2;

• слабая связь (Weak): RR = 1.2–1.5, или 0.7–0.9;

• умеренная связь (Moderate, Modest, Medium): RR = 1.5–3.0, или 0.4–0.7;

• сильная связь (Strong): RR = 3.0–10.0, или 0.1–0.4;

• очень сильная связь (Very strong, Infinite): RR > 10.0 [104]. Исходя из другого источника, хотя и менее весомого (см. в [116]), величина RR до 40.0 считается “Dramatic”, поэтому мы [116, 117] предложили ограничить данный максимальный диапазон Монсона так: RR = 10.0–40.0, или 0.0–0.1 (реципрокные границы – введены по логике; ср. с предыдущим пунктом). Это дало возможность добавить следующий диапазон;

• подавляющая связь (Overhelming): RR > 40.0 (см. в [116]).

Понятно, что градации свыше отсутствия эффекта и слабой связи приведены здесь для, так сказать, общего развития. Важным является, что с позиции классической эпидемиологии облучение даже в дозе 1 Гр не имеет эффекта по показателю смертности от всех циркуляторных патологий и ишемической болезни сердца. И только для цереброваскулярных заболеваний выявляется, иногда, слабая связь (RR = 1.236; см. табл. 1). Причем для некоторых авторов, не придерживающихся шкалы Монсона, незначащий риск начинается уже при RR < 1.5 [116, 119].

В целом большинство эпидемиологов в ранний период не рассматривали риски как реальные/значимые при величине RR < 3 (“отношение шансов менее трех редко указывает на клиническое открытие”; см. в [116, 119]), хотя впоследствии величина риска для “сомнительной ассоциации” была снижена до RR < 2 [116, 117]. Причем указанные заключения касались эффектов и для гораздо более однозначных по специфичным факторам патологий, чем болезни системы кровообращения. Считается, что иначе в обсервационных исследованиях затруднительно выявить неучтенный вклад неизвестных смещений и конфаундеров [116, 117].

Ранее, в “быстром ответе” [120] на известное исследование E. Cardis и соавт. от 2005 г. о частоте рака в объединенной когорте работников ядерной индустрии 15 стран [121], было отмечено, что выявленный эффект, который по показателю RR менее 1.2, может быть не атрибутивен облучению, а объясняться конфаундерами. И что это является основой эпидемиологической доказательности [120, 122].

В то же время указывается и на значимость для эпидемиологии даже слабых ассоциаций (т.е. с RR = 1.2–1.5 [116–118]), но подобные ассоциации должны иметь множество доказательств при различных дизайнах исследования и постоянство в схождении эффектов для разных публикаций [116, 117]. Например, в течение десятков лет, путем значительных усилий и на основе великого множества работ, реализовавшихся в ряде мета-анализов, удалось в конце концов показать, что у жен курильщиков RR для рака легкого как раз и составляет, статистически значимо, 1.2–1.25 (к 2004–2006 гг.) [76, 77, 123]. Тот же риск (RR = = 1.2–1.3) выявлен и для ишемической болезни сердца при пассивном курении [77]. В [123] указано, что это один из немногих примеров, когда столь слабая ассоциация была принята за реальную сообществом эпидемиологов (см. также прим. 14).

То есть, при облучении различных контингентов даже в дозе 1 Гр, RR, полученный путем множества отдельных исследований и сведенных воедино в целом ряде мета-анализов, если следовать стандартным подходам, демонстрирует или заведомо незначащую ассоциацию, или столь слабую, что в “обычной” эпидемиологии еле находится в аналогичных случаях консенсус, чтобы утвердить риск как реальный.

Здесь полезно вспомнить цитату из документа Electric Power Research Institute (EPRI) из США, опубликовавшего в 2020 г. результаты мета-анализа, согласно которым риск учащения смертности от болезней системы кровообращения при накоплении годовой дозы средним работником АЭС в 3500 раз ниже, чем от пассивного курения (см. выше цитату) [4].

По данным нашего другого синтетического исследования, средняя доза, накопленная за весь период занятости для работника мировой ядерной индустрии (выборка насчитывала 63 позиции для 18 стран) составила 31.1 мЗв: варьируя от 3.8 мЗв (Компания АЭС, “CEA-COGEMA”, Франция; 1946–1994 гг.) до 128 мЗв (АЭС “Sellafield”, Великобритания; 1947–1988 гг.) [68] (эти данные опубликованы в “Радиационной биологии. Радиоэкологии” в 2022 г., № 3).

То есть, ERR следует рассчитывать не на 1 Гр, а на величину в 30 с лишним раз меньшую. А если перейти к экспозиции за год (приняв средний период занятости, скажем, за 20 лет), то будем иметь дозы 31.1 мГр/20 = 1.5 мГр.

Взяв из табл. 1 максимальную величину ERR на 1 Гр для циркуляторных патологий, равную 0.19 (т.е. RR = 1.19), при пересчете на 1.5 мГр получим RR = 1.000285, т.е. риск, который меньше риска от пассивного курения (RR принят за 1.2), конечно, не в 3500 раз, как насчитали в [4], но тоже впечатляюще – в 700 раз (а за весь период занятости радиационного работника (~20 лет) соответствующий риск будет меньше в 35 раз).

Вероятно, далее нет резона обсуждать научный и практический смысл изысканий по рискам смертности от болезней системы кровообращения после облучения подавляющего большинства контингентов, со всеми мета-анализами, обзорами и алармистскими заключениями, возможно, конъюнктурного плана.

В ОБЗОРАХ И МЕТА-АНАЛИЗАХ “ПО МАЛЫМ ДОЗАМ” РЕАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ О ВЛИЯНИИ МАЛЫХ ДОЗ РАДИАЦИИ НА СМЕРТНОСТЬ ОТ БОЛЕЗНЕЙ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ ОТСУТСТВУЮТ

В аспекте настоящего сообщения, по логике, именно с этого момента и следовало начинать обзор. Как сказано в старинном анекдоте: “Не было пороху – этой причины достаточно для отсутствия салюта”. Но накопленный массив обзоров и утверждений, декларирующих именно влияние малых доз радиации на повышение смертности от болезней системы кровообращения, не позволил столь легко подойти к критическому анализу. К рассмотренным выше апологетическим публикациям [3–6, 16–25, 61] можно добавить еще и китайский обзор от 2017 г. “Малые дозы и кардиоваскулярные патологии” [64], в котором вновь выявляется или устаревшее [12, 72], или опять самобытное понятие о малых дозах – “до 0.2 Гр”.

Итак, есть ли “эффекты малых доз” (напомним: до 0.1 Гр радиации с низкой ЛПЭ [1, 5, 12, 25, 45, 65, 66, 70, 72–74]) применительно к болезням системы кровообращения в рассмотренных выше многочисленных обзорах и мета-анализах, посвященных именно этому вопросу [3–6, 16–25, 61, 64]? Если бы мы просто сказали, что такие однозначно трактуемые данные не обнаруживаются ни в одном из имеющихся источников, то нам могут не поверить, учитывая всю массу практически одинаковых публикаций и уверенных утверждений авторитетных авторов о реальности названных эффектов.

Как и в прежние времена, при рассмотрении вопроса о “малых дозах” и радиационно-индуцированной нестабильности генома [65, 66, 124], для опровержения распространенных конъюнктурных парадигм требуются особые усилия и полнота охвата источников¹⁶. Поэтому пришлось пойти прямым путем, собрав из всех указанных источников все проанализированные облученные группы вкупе с представленными диапазонами доз экспозиции. “Усредненные” дозы по группам могли быть “малыми” (примеры были разобраны выше), но при столь ничтожных рисках (см. табл. 1) важен весь диапазон. Действительно, именно группы с экспозицией в средних и больших дозах, даже при их относительно малом вкладе в общую численность когорты, и могут обусловливать те ничтожные риски. Наглядным примером являются данные для исследования Laurent O. et al., 2010 [91], отображенные на рис. 1.

В табл. 2 представлена суммарная выборка соответствующих данных из всех обзоров и мета-анализов по болезням системы кровообращения в пострадиационный период. Исключением явилась вторая публикация P. McGale и S.C. Darby от 2008 г. [17], в которой имеются только комментарии и обзор с качественными данными для проанализированных источников без указания доз, в отличие от их предыдущей работы [16]. И, как было сказано выше (см. прим. 12), в документе EPRI от 2020 г. [4] имеются пробелы в необходимых данных по источникам для мета-анализа. В результате в некоторых случаях для информации из [4] (и еще из отдельных работ) пришлось реконструировать недостающие уровни доз по оригиналам публикаций, использованных для обзоров и мета-анализов.

Из табл. 2 видно, во-первых, подтверждение эклектичности выборок для обзоров и мета-анализов, рассмотренной выше. Во-вторых – несколько произвольное комбинирование источников для мета-анализа (“убрано – добавлено”), часто без видимых объяснений этому. В-третьих – реальное отсутствие данных для малых доз радиации с низкой ЛПЭ. Единичные такие источники (выделены полужирным в табл. 2: резиденты на Three Mile Island [90], работники ядерной индустрии Франции из Zhivin S. et al., 2019 [94]), рассмотрены нами ранее и они никаким “подтверждением” не являются. Еще в табл. 2 включены данные для шахтеров урановых рудников, для которых, порой, нет сведений в оригиналах о накопленной дозе внешнего облучения, но имеются данные о радоновой экспозиции, причем высокого уровня. Таким образом, шахтеры, помимо влияния массы нерадиационных факторов, не могут в принципе служить иллюстрацией эффекта малых доз на смертность от болезней системы кровообращения.

Для двух работ из мета-анализа Bernstein J. et al., 2020 [4], со ссылками на NCRP-2018 [14], диапазоны доз не удалось реконструировать, но представленные в [4] ERR на 1 Зв весьма малы, и сомнительно, что пересчитанные на 0.1 Гр риски (исходя из ЛБК), равные 0.0006–0.01, можно в принципе зафиксировать.

Отсутствуют эффекты малых доз по указанным заболеваниям и для работников ПО “Маяк”. В табл. 3 представлена, вероятно, практически вся выборка для соответствующих исследований (нам известна 31 публикация). Полные ссылки вводить в список литературы было нецелесообразно, и они, кроме использованных выше, приведены в табл. 3 в кратком виде.

Только в двух исследованиях (Simonetto C. et al., 2014 [137] и Azizova T.V. et al., 2018 [44]) авторы как-то исследовали эффекты доз до 0.1 Гр. В первом случае для ишемической болезни сердца не было обнаружено дозовой зависимости ни внутри диапазона 0–1.0 Гр (т.е. для малых и средних доз; см. первую строку в табл. 3), ни для всего диапазона (0–>4 Гр; данные не приводятся) [137]. К тому же RR работы 2014 г. [137] не подтверждаются результатами более позднего исследования 2018 г. [44]. В последнем имеются данные по RR для диапазона доз 0.05–0.1 Гр сравнительно с группой, накопившей 0–0.05 Гр, показатели которой приняты за единицу (вторая строка в табл. 3). Видны, однако, или обратные эффекты, или очень небольшие RR, составившие максимум 1.17 (статистически значимо) только для одного показателя для комплекса “Sellafield”. Этот эффект может быть случайным, учитывая, что два остальных показателя RR здесь меньше единицы.

Помимо прочего, работники и ПО “Маяк”, и комплекса “Sellafield” массово (до 40% для ПО “Маяк” и до половины для “Sellafield” [44]) подвергались внутреннему воздействию α-частиц Pu. Так что данные когорты вряд ли подходят для изучения эффектов малых доз внешнего излучения с низкой ЛПЭ, разве что некие специально выбранные субкогорты.

Как бы то ни было, сводка данных в табл. 3 отчетливо показывает, что влияние малых доз радиации (до 0.1 Гр) на смертность от болезней системы кровообращения применительно к когорте ПО “Маяк” так и не изучено, несмотря на более чем три десятка работ за порядка 12 лет. В последней публикации Azizova T.V. et al., 2022 [138], авторы, впрочем, выявили отсутствие дозовых зависимостей для всей когорты как для болезней системы кровообращения в целом, так и (ср. с [137]) для ишемической болезни сердца и даже для цереброваскулярных патологий, которые в более ранних работах были наиболее “радиочувствительны” [115]. Причем отсутствие зависимости получено как для излучения с низкой ЛПЭ и для воздействия нейтронов, так и для экспозиции за счет α-частиц. Последнее – для мужчин; для женщин некоторые эффекты выявлялись [138], что не совсем логично и может объясняться просто случайностями или, скорее, большим накоплением плутония у женщин. Так, средние дозы для изученных групп составили для мужчин и женщин соответственно: 0.45 и 0.36 Гр (внешнее облучение), и 0.18 и 0.40 Гр (α-частицы Pu) [138], а верхние границы намного больше (единицы грей; см. в табл. 2). Поэтому отсутствие эффектов в принципе выглядит несколько неожиданно: все-таки для доз свыше 0.5 и 1.0 Гр внешнего облучения учащение смертности от болезней системы кровообращения показано и удостоверено НКДАР ООН [1, 10, 11], МКРЗ [7, 8], NCRP [13, 14], BEIR [45] и др. организациями [15] (см. также раздел “Введение”).

Однако, как видим, дозы должны быть не менее 0.5 Гр, и это отменяет лучевую атрибутивность всех типов болезней системы кровообращения для подавляющего большинства облученных контингентов, как населения, так и профессионалов, никак не достигающих подобного уровня экспозиций (кроме чрезвычайных ситуаций и аварий, радиотерапии, и, возможно, множественных компьютерных томографий, особенно в прошлые десятилетия [139]).

Вероятно, этот факт и заставил M.P. Little ввести свой, самобытный диапазон – “мало-средние дозы” (“low-moderate”) – от 0.1 до 0.5 Гр [5] (близкие конструкции есть и в более ранних обзорах [21–24]).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данном разделе ссылки, как правило, не приводятся – их можно найти выше.

В последние порядка полутора десятилетий дискутируется вопрос о влиянии облучения в малых дозах на нераковые патологии, обусловленные не стохастическими, а тканевыми, детерминированными последствиями облучения. Наиболее важные из них – болезни системы кровообращения (собирательный термин) с большим вкладом ишемической болезни сердца и цереброваскулярных патологий. С 2005 г. [16], а особенно с 2008 г. [17, 19], множество авторов в систематических и нарративных обзорах, а также в мета-анализах, делают настоятельные предположения и даже окончательные выводы об учащении смертности от болезней системы кровообращения после облучения в том числе в малых дозах. И хотя понятие об уровне “малых доз” редкоионизирующей радиации у многих исследователей до сих пор размыто, все же к последнему десятилетию международные и имеющие международный авторитет организации четко определяют данный диапазон – до 0.1 Гр.

Исследования смертности от болезней системы кровообращения у облученных когорт или групп людей имеют основной целью оценку ERR на 1 Гр/Зв. С упорной настойчивостью в течение более чем 15 лет разные авторы, почти нацело при лидерстве M.P. Little, публикуют подборки (таблицы) источников с данными по ERR на 1 Гр/Зв как для болезней системы кровообращения в целом, так и для их отдельных типов. Двумя группами авторов проведены пять соответствующих мета-анализов (2010–2020), мало чем отличающихся друг от друга. Получены, так сказать, “объединяющие” оценки рисков.

Но указанные мета-анализы объединяют вряд ли объединяемые группы, если изучать столь мультифакториальные по причинности патологии, как болезни системы кровообращения. Такие работы подпадают под смысл крылатого мема по критике мета-аналитических исследований как таковых: налицо объединение “яблок с апельсинами” [59, 60, 103–106]. А на наш взгляд – скорее гранатов с дерева с гранатами из воинского припаса: от радиотерапии язвы желудка и детей со стригущим лишаем до шахтеров урановых рудников и ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС. Таким образом, хотя объединение исследований в мета-анализе и является “предметом научного суждения” [59], тем не менее, как говорил в 1963 г. один из основателей медицинской статистики, доказательной медицины и современных методов в эпидемиологии, Austin Bradford Hill, никогда не следует “выбрасывать здравый смысл в окно” [109]. На наш взгляд, мета-анализы на тему от M.P. Little и иных авторов вряд ли отвечают пожеланию A.B. Hill.

Помимо прочего, в мета-анализы M.P. Little, порой, при попытке унифицирования выборки, включены результаты его собственного пересчета показателя как бы с учетом ЛБК. Так, в оригинале работы [91] данные (вместе с 95% CI) приведены для RR на 100 мЗв, а в обзорах и мета-анализах M.P. Little эти величины, для получения нужных ERR на 1 Гр, просто умножены на 10; получились абсурдно высокие значения (рис. 1). Такой подход неправомерен, поскольку оценки ERR на 1 Гр/Зв для диапазонов малых доз могут отличаться от оценок для более высоких доз в разы (рис. 2–5). И сам M.P. Little в курсе этого [5, 99].

Встречаются в выборках M.P. Little также иные абсурдные данные, которые непонятно для чего были приведены и воспроизводились не раз, к примеру, ERR на 1 Гр, равные –274 и –951. Такие “подавляющие”, “драматические” риски в эпидемиологии были зарегистрированы, согласно нашей подборке [116, 117], только для некоторых врожденных пороков развития после приема беременными талидомида, да для частоты аденокарциномы влагалища у дочерей тех, кто во время беременности принимал диэтилстилбестрол. В отличие от болезней системы кровообращения, фоновые риски для подобных аномалий совершенно ничтожны, поэтому даже отдельные случаи подобных заболеваний обеспечивают значительные величины ERR.

Тем не менее мы сочли полезным проанализировать конечные величины ERR на 1 Гр/Зв из мета-анализов M.P. Little и других авторов на предмет значимости с позиций классической эпидемиологии (табл. 1). Оказалось, что, согласно наиболее принятой ординальной шкале для RR (шкала Монсона [118]), такие риски либо расцениваются как незначащие (RR до 1.2; ERR, соответственно, до 0.2), либо, для цереброваскулярных патологий, как “слабые” (ERR = 0.2–0.5). Причем для некоторых авторов, не придерживающихся шкалы Монсона, незначащий риск начинается уже при RR < 1.5 [116, 117, 119]. Все это объясняют возможным вкладом заведомо неучитываемых смещений и конфаундеров, особенно важных при слабых эффектах [116, 117] и, добавим, особенно важных для столь мультифакториальных патологий, как болезни системы кровообращения.

К тому же следует отметить, что даже столь ничтожные риски оценены для дозы в 1 Гр, которую подавляющее большинство когорт и групп людей не накапливают. Авторы мета-анализа, проведенного без участия M.P. Little [4], высчитав эти риски, приходят к выводу, что риск смертности от болезней системы кровообращения для работников ядерной индустрии, при накоплении средней годовой дозы, в 3500 раз ниже, чем от пассивного курения. Наш аналогичный расчет с использованием средней кумулятивной дозы для работников ядерной индустрии разных стран (31.1 мЗв [68]) показал хоть и не столь чрезвычайное, но тоже впечатляющее значение – в 700 раз (и в 35 раз за период занятости, принятый за 20 лет).

Из всего этого следует, что в подавляющем большинстве случаев контакта с радиационным фактором риски смертности от болезней системы кровообращения настолько незначащи, что про них полезно забыть. На наш взгляд, следует придерживаться выводов не отдельных авторов, с каким угодно авторитетом, а выводов международных и имеющих международное значение организаций [7, 8, 13–15, 45], согласно которым порог эффекта составляет 0.5 Гр, безотносительно вида воздействия – острого или хронического [7, 8].

Наконец, наш анализ всех источников, которые были включены в обзоры и мета-анализы на рассматриваемую тему, продемонстрировал отсутствие экспозиций, ограниченных только малыми дозами. Практически все облученные группы имели максимальную экспозицию в средних (0.1–1 Гр) и в больших дозах (единицы грей), нередко с внутренним облучением (табл. 2). Поэтому выводы из таких выборок об “эффектах малых доз” (к тому же, как было видно, столь ничтожных) заведомо неправомерны. Длительные и углубленные исследования работников ПО “Маяк”, реализовавшиеся минимум в 31 публикации, практически не прибавили данных об эффектах малых доз, поскольку, за исключением двух источников [44, 137], подобные группы в работах не представлены или приняты за “1” для последующих расчетов RR (табл. 3). А в названных источниках [44, 137] имелось или полное отсутствие дозовой зависимости при ничтожных эффектах [137], или последствия облучения в большинстве подпадали под обратную зависимость.

Получается так, что продекларированные в 94% известных нам обзоров и мета-анализов на данную тему так называемые “эффекты малых” доз просто не могут быть показаны на подобном материале¹⁷.

И здесь нельзя не упомянуть, что в ряде радиобиологических исследований облучение в малых дозах оказывало благоприятное влияние на уровень болезней системы кровообращения, в частности, по защите от воспаления сосудов, по замедлению развития атеросклероза и пр. [2, 6, 102, 140]. Следует сказать, что M.P. Little в своих публикациях данные факты упоминает, как в последнем (2021) [5], так и в первом (2008) обзоре [19]¹⁸. Но это, похоже, не слишком отразилось на его алармистской парадигме.

В Сообщении 2 нами намечен объединяющий анализ данных по ERR на 1 Гр/Зв для гораздо более гомогенной по всем параметрам выборки – только для работников ядерной индустрии, включая переработку урана и т.п. Данные для собственно шахтеров наше исследование охватывать не будет. К началу 2022 г. база данных по медико-биологическим эффектам у работников ядерной индустрии различных стран мира (база поддерживается двумя первыми авторами настоящей работы) [51, 68] насчитывает порядка 1200 источников.

ПРИМЕЧАНИЯ

1. “It is the judgement of the Committee that, given the inconsistent epidemiological data and the lack of a biologically plausible mechanism, the present scientific data are not sufficient to establish a causal relationship between ionizing radiation and cardiovascular disease at doses of less than about 1–2 Gy” [10]. “The Committee”s review was not able to draw any conclusions about a direct causal relationship between irradiation at doses below about 1 to 2 Gy and excess incidence of cardiovascular and other non-cancer diseases” [11].

2. “…the absorbed dose threshold for circulatory disease may be as low as 0.5 Gy, with approximately 1% of exposed individuals developing cardiovascular or cerebral diseases >10 years after exposure. However, it is unclear whether or not the threshold is the same for acute, fractionated, and chronic exposures, and in the absence of evidence, it is assumed that the threshold dose is the same in all cases” [7].

3. “There is not sufficient evidence in human studies that absorbed doses in the heart ≤0.5 Gy cause CVDs” [14].

4. “…although such mechanisms cannot be ruled out, the evidence for a low dose (<0.5 Gy) risk of cardiovascular disease is not persuasive, and further research is required to understand the nature of the association between cardiovascular risk and radiation dose observed at moderate doses in epidemiological studies” [15].

5. Сходные подходы по дифференциации патологий применялись рядом авторов при поиске в PubMed: а) НКДАР-2019 [1] “Circulatory + Heart + Cerebrovascular +Stroke (инсульт) + Cardiovascular”; б) Little M.P. et al., 2021 [5]: (((radiation AND cerebrovascular) AND disease) OR (radiation AND stroke) OR ((radiation AND myocardial) AND infarction) OR ((radiation AND heart) AND disease) OR ((radiation AND circulatory) AND disease) OR ((radiation AND artery) AND disease) OR (radiation AND hypertension)).

6. “In this paper, we systematically review the epidemiological evidence for associations between low and moderate doses (<5 Gy) of ionizing radiation and late-occurring cardiovascular disease” (2008) [19].

7. “In this paper, we extend previous systematic reviews by Little et al. (2008, 2009) of the evidence for a causal interpretation of these epidemiological associations between low- and moderate-dose radiation exposure and circulatory disease… (<5 Sv)” [20].

8. “Our review supports an association between circulatory disease mortality and low and moderate doses of ionizing radiation… cumulative mean <0.5 Sv” (2012) [21].

9. “Here, we briefly summarize the evidence for a causal association between moderate- and low-level radiation exposure (whether at high or low dose rates) and these various types of non-malignant diseases, with special focus on cardiovascular disease, because of its potential impact on radiation detriment” people exposed to low and moderate doses of radiation (mean dose <0.5 Gy)” (2013) [22].

10. “The review provides strong evidence in support of a causal association between both low and high dose radiation exposure and most types of circulatory disease” “Most of the other studies considered here involved low-to-moderate mean cumulative radiation doses – 0.2 Gy or less)” (2016) [24].

11. “We document statistically significant excess risk of the major types of circulatory disease, specifically ischemic heart disease and stroke, in moderate- or low-dose exposed groups” “Heterogeneity in excess relative risks per unit dose in epidemiological studies at low (<0.1 Gy) at low-moderate (>0.1 Gy, <0.5 Gy) doses may result from confounding and other types of bias, and effect modification by established risk factors” (2021) [5].

12. В техническом сообщении [4] представлен систематический разбор всех источников с эффектами облучения на болезни системы кровообращения по группам “Пострадавшие от атомных бомбардировок”, “Радиотерапия”, “Работники ядерной индустрии”, “Радиологи” и мн. др., а затем в таблице даны только конечные результаты мета-анализа для эффектов по ERR на 1 Зв (95% CI – доверительные интервалы) без указания на то, какие работы вошли в конечные оценки, отдельно для всех сердечно-сосудистых патологий (0.05), для ишемической болезни сердца (0.07) и цереброваскулярных заболеваний (0.05).

13. “The results of this evaluation and meta-analysis from high-quality studies suggest that there is a likelihood of a slight, but statistically significant positive association between exposure to ionizing radiation and increased risk of CVD mortality, perhaps at doses lower than previously seen. Many factors influence CVD risks, but for comparison, the increase in CVD risk when extrapolated from the meta-analysis results to an average nuclear power plant worker”s annual exposure is about 3,500 times less than the increased risk from being exposed to secondhand smoke at home or at work” [4].

14. В [4] для частоты сердечных заболеваний после пассивного курения представлен RR = 1.25–1.3 со ссылкой на сайт Centers for Disease Control and Prevention [76]. Почти такие же данные (RR = 1.2–1.3) можно найти в фундаментальном американском пособии по эпидемиологии от 2019 г. [77].

15. Значительно более высокие величины ERR на 1 Гр/Зв при расчете для области меньших доз некоторые авторы расценивают как указание на то, что экстраполировать эффекты из диапазона высоких доз в диапазон малых нельзя. Но не вследствие неопределенностей, что логично, а потому, что может иметься “недооценка” рисков (например, [81]). При этом забываются основы эпидемиологии малых доз, для которых эффекты характеризуются высокой степенью неопределенности (а зависимости “доза–эффект” с равной статистической значимостью описываются различными функциями, не только линейной – НКДАР, BEIR, NCRP [45, 70, 73, 95, 96]). Последнее приводит к высокому вкладу смещений (bias) и вмешивающихся факторов (confounder), а также просто случайностей [58, 97]. Непропорционально высокие относительные риски в расчете на единицу дозы для малых воздействий регистрируются в эпидемиологии не потому, что к таковым дозам имеется “гиперчувствительность”, а потому, что они малы, а фоновые эффекты от иных факторов – неизменны, причем для таких показателей, как частота болезней системы кровообращения – и очень высоки. Для когорты LSS в Ozasa K. et al., 2012 [80] предполагается к тому же, что для подгруппы с малыми дозами может вносить вклад медицинское облучение за долгие десятилетия “тщательного слежения за пострадавшими”, смещение отбора (selection bias) и пр.

16. НКДАР с 2012 г., в связи с появлением ряда опровергающих данных, не поддерживает возможность индукции нестабильности генома при облучении в малых дозах (до 0.1 Гр радиации с низкой ЛПЭ). В “Белой книге” НКДАР от 2012 г. [125] эти положения подкрепляются ссылками в том числе на две работы одного из нас [65, 124]. В следующем документе НКДАР-2019 по биологическим механизмам радиационных эффектов (издан в 2020 г.) соответствующие положения Комитета остались неизменными: “The UNSCEAR 2012 White Paper [125] to consider the impact of the nontargeted effects, including genomic instability, bystander phenomena and adaptive responses… noted… an emerging consensus on a lack of observations of transmissible instability following low-LET exposures below 0.5 Gy”. Но если вспомнить 2000-е годы, то в то время конъюнктура нестабильности генома после облучения в малых дозах захватила как отечественные, так и зарубежные исследования (см. в [65, 66, 124]).

17. В нашей подборке имеются 33 работы, в которых показатели RR или ERR для болезней системы кровообращения в целом или для отдельных типов этих патологий представлены для различных диапазонов доз, например, 0–20, 20–50, 50–100, 100–200, 200–500 мГр и т.д. (среди цитированных выше – это [32, 35, 37–42, 44, 49, 50, 91, 129, 130]). Важным является вопрос о том, имеются ли в таких случаях повышения рисков для области малых доз, но данный вопрос ни в каких обзорах и мета-анализах [2–7, 16–25, 61, 64], насколько можно было видеть, не рассмотрен. Наше предварительное исследование корреляции между серединами указанных диапазонов доз и показателями RR для болезней системы кровообращения не продемонстрировало никакой ассоциации применительно к суммарной выборке, т.е. в pooled-анализе (данные запланированы к опубликованию позже).

18. “Thus, in contrast to high-dose radiation, acute doses in the range 0.1–1 Gy may result in down-regulation of the adhesion of leukocytes to the endothelium and thus may have an anti-inflammatory effect [19]. Как видим, в отличие от остальных источников, появившихся на протяжении следующих лет 12 (см. выше), в этом обзоре 2008 г. [19] диапазон подразумеваемых малых доз назван правильно.