1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Радиационная биология. Радиоэкология
  4. T. 62, № 4, 2022

Радиационная биология. Радиоэкология, 2022, T. 62, № 4, стр. 416-423

Экспериментальное исследование эффективности сочетанного применения нафазолина и филграстима при комбинированном радиационном поражении

Д. Б. Пономарев 1, *, Д. В. Ремизов 1, А. Ю. Кондаков 1, И. С. Драчёв 1, П. В. Тихомиров 1, В. С. Кудряшов 1

1 Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины МО РФ
Санкт-Петербург, Россия

* E-mail: gniiivm_2@mil.ru

Поступила в редакцию 21.02.2022
После доработки 19.04.2022
Принята к публикации 27.04.2022

Полный текст (PDF)

Аннотация

В экспериментальных исследованиях на мышах изучено влияние препаратов нафазолин и филграстим при изолированном и совместном применении на течение и исход комбинированного радиационно-механического поражения. Установлено, что у мышей, подвергнутых воздействию ионизирующего излучения в дозе ЛД50/30 с последующим нанесением механической травмы, препараты нафазолин и филграстим в условиях изолированного применения снижают выраженность нарушений костномозгового кроветворения и пролиферативной активности гемопоэтических клеток, способствуя увеличению выживаемости животных на 20 и 30% соответственно. Значимый защитный эффект при указанном варианте комбинированного поражения оказывает сочетанное применение нафазолина (профилактически за 15 мин до воздействия) и филграстима (в течение 10 сут после облучения), характеризующийся увеличением выживаемости мышей на 50%, снижением выраженности пострадиационной лейкопении, усилением колониеобразования и миелопоэза.

Ключевые слова: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, комбинированное радиационно-механическое поражение, нафазолин, ионизирующие излучения, острое радиационное поражение, филграстим, эндогенное колониеобразование

Особенность патологии при комбинированных радиационных поражениях (КРП) заключается в одновременном или последовательном воздействии на организм двух или более качественно разнородных экстремальных факторов и, как следствие, усиление, по сравнению с однофакторным поражением, тяжести общих и местных патологических изменений [1, 2].

Одним из патологических процессов, оказывающих ключевое влияние на течение и исход острых радиационных поражений (ОРП) и требующих раннего неотложного вмешательства, является нарушение системы гемо- и иммунопоэза [3–5]. При КРП усугубляются признаки лучевого панцитопенического синдрома, инфекционных осложнений и кровоточивости, признаки нелучевых компонентов КРП становятся более выраженными, развивается раневая инфекция, возрастает вероятность возникновения токсико-септических осложнений, прогрессирует полиорганная недостаточность, что увеличивает вероятность летального исхода [6–8]. Эти обстоятельства позволяют рассматривать КРП как актуальный, а по ряду признаков – особый вид патологии. В связи с вышеизложенным существенно возрастает роль фармакологических средств в патогенетической и симптоматической терапии состояний, формирующихся в результате действия комплекса поражающих факторов.

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в последние годы в разработке средств и методов профилактики и лечения изолированных радиационных поражений, патологические процессы, возникающие при КРП, тяжело поддаются фармакологической коррекции и требуют постоянного совершенствования подходов к их терапии [9–14].

К настоящему времени общепризнаны целесообразность и необходимость применения после лучевого воздействия колониестимулирующих факторов с целью коррекции постлучевых нарушений гемопоэза [15–18]. Тем не менее в контексте применения цитокинов в лечении радиационных поражений существует мнение, что гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) является не в полной мере обоснованным или единственно возможным выбором для лечения пораженных, подвергшихся общему облучению в дозе более 3 Гр и при наличии механической травмы и/или ожога [16]. Одной из возможностей улучшения результатов лечения является введение Г-КСФ с другими лекарственными препаратами [15, 17, 18]. Совместное применение Г-КСФ с фармакологическими средствами, обладающими радиозащитным действием, может оказаться более эффективным вследствие синергизма, и эффект сочетанного применения будет превосходить результат, ожидаемый при изолированном применении каждого из препаратов.

В связи с этим цель настоящей работы состояла в оценке эффективности применения нафазолина и филграстима на модели комбинированного радиационно-механического поражения (КРМП).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДИКА

В работе использовали нелинейных мышей-самцов массой 18.0–20.0 г. Животных получали из ФГУП “Питомник лабораторных животных “Рапполово” Национального исследовательского центра “Курчатовский институт” (Россия, Всеволожский р-н, Ленинградская обл., д. Рапполово). В течение двух недель мышей содержали в условиях карантина. При работе с экспериментальными животными соблюдали требования и условия, изложенные в нормативно-правовых документах о порядке проведения экспериментальных работ с применением животных [19].

Моделирование КРМП осуществляли в соответствии с требованиями “Методических указаний по отбору лекарственных средств и разработке на их основе новых методов лечения комбинированных радиационных поражений” [20]. Перед началом эксперимента шерсть на спине животных коротко сбривали при помощи машинки для стрижки волос.

Животных подвергали воздействию внешнего однократного равномерного γ-излучения на установке “ИГУР-1” в дозе ЛД50/30 – 6.0 Гр, при мощности дозы 0.998 Гр/мин. Распределение поглощенной дозы в теле животного определяли фантомно-дозиметрическим методом. По данным дозиметрии в различных точках по длине и по глубине фантома результаты измерений различаются не более чем на 10%. Для контроля поглощенной дозы применяли дозиметр ИД-11. Сертификат калибровки поля излучения – RU 01 № 210/168-2020 от 06.07.2020 г., выданный ФГУП “ВНИИМ им. Д.И. Менделеева”.

Через 5–10 мин после воздействия ионизирующего излучения (ИИ) животным всех групп с КРМП проводили общую анестезию путем внутримышечного введения раствора Золетил 50 (Virbac Sante Animale, Франция) в дозе 20 мг/кг. Механический компонент КРП моделировали путем кругового иссечения кожи и подкожной клетчатки спины, площадью 7–10% поверхности тела [20, 21].

В работе использовали филграстим – препарат Зарсио® (гранулоцитарный колиниестимулирующий фактор), производства IDT Biologika (Германия), раствор для внутривенного и подкожного введения, 30 млн ЕД (0,300 мг) в 0.5 мл. Препарат вводили мышам подкожно в дозе 5 мкг/кг (0.1 мкг/мышь), ежедневно 1 раз в 12 ч в течение 10 сут после облучения. В качестве средства, повышающего устойчивость организма к действию ИИ, выбран нафазолин – радиопротектор из группы имидазолинов, α2-адреномиметик (ФГУП “Московский эндокринный завод”, Россия) [22]. Препарат вводили внутрибрюшинно однократно в виде водного раствора в дозе 5 мг/кг за 15 мин до облучения. В качестве растворителя использовали воду для инъекций производства ООО “Гротекс” (Россия), а также в качестве “плацебо” для введения животным контрольной группы.

Эффективность препаратов оценивали по их влиянию на выживаемость и среднюю продолжительность жизни (СПЖ) павших животных. Количество лейкоцитов в периферической крови определяли с помощью автоматического гемоанализатора Abacus Junior (Австрия). Пробы крови забирали после декапитации в количестве 0.3–0.4 мл в микропробирку, содержащую ЭДТА. Определение гематологических показателей осуществляли непосредственно после взятия крови.

Влияние лекарственных препаратов на постлучевое изменение костномозгового кроветворения оценивали путем определения количества миелокариоцитов в костном мозге на 9-е сутки после облучения. Для забора костного мозга животных подвергали декапитации. Извлекали бедренную кость, срезали ее проксимальный конец до вскрытия костномозгового канала. Готовили суспензию клеток, смешивая в пробирке 0.02 мл пунктата с 0.4 мл 3%-ного раствора ледяной уксусной кислоты. Содержание миелокариоцитов во взвеси определяли в камере Горяева [23, 24].

Колониеобразующую способность стволовых кроветворных клеток костного мозга оценивали с использованием методики эндогенного колониеобразования. Подсчет выросших на селезенке мышей колониеобразующих единиц (КОЕс) осуществляли на 9-е сутки после облучения животных. Извлеченные селезенки взвешивали, фиксировали в жидкости Буэна и подсчитывали число эндогенных колоний [25, 26].

Полученные данные подвергали математической обработке методами вариационной статистики [27, 28]. Достоверность различий при сравнении независимых групп оценивали с использованием критерия Манна–Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Установлено, что облучение в дозе 6 Гр вызывало гибель 50% экспериментальных животных при СПЖ 17.1 ± 3.2 сут. Механическая рана существенно отягощала течение ОРП. Выживаемость животных в условиях КРМП составляла 30%, при СПЖ – 14.1 ± 1.2 сут. Курсовое применение филграстима (Г-КСФ) оказывало положительное влияние на течение и исход КРМП и способствовало увеличению выживаемости экспериментальных животных в 1.7 раза (до 50%), с увеличением СПЖ более чем на 4 сут (в среднем – 18.5 ± ± 1.6 сут). Изолированное введение нафазолина мышам с КРМП способствовало снижению числа случаев постлучевой гибели экспериментальных животных в 2 раза, СПЖ возрастала с 14.1 ± ± 1.2 сут до 16.3 ± 3.3 сут.

В то же время терапевтическое применение Г‑КСФ в условиях однократного профилактического введения нафазолина оказывало более выраженное влияние на выживаемость подопытных мышей, способствуя увеличению количества благоприятных исходов в 2.6 раза (до 80%). Средняя продолжительность жизни павших животных в течение 30 сут после воздействия при этом возрастала в 1.6 раза и составила 22.2 ± 4.9 сут по сравнению с контрольной группой животных, не получавших препараты.

Оценку влияния препаратов на постлучевое восстановление кроветворения проводили посредством анализа изменения значений гематологических показателей периферической крови облученных животных, а также с помощью метода эндогенного колониеобразования на селезенке.

Полученные результаты свидетельствуют, что КРМП приводит к развитию более глубокой степени лейкопении, что обусловлено повышением потребления лейкоцитов в результате развития местной и системной воспалительной реакции. Как видно из табл. 1, облучение вызывало снижение числа лейкоцитов периферической крови по сравнению со значениями, зарегистрированными до облучения: к 3-м суткам – в 3.9 раза (с 8.2 ± ± 1.9 × 109/л до 2.1 ± 0.8 × 109/л), к 7-м суткам – в 12 раз (до 0.7 ± 0.3 × 109/л). С 14-м суткам исследования количество лейкоцитов начинало восстанавливаться и к 21-м суткам достигало 6.2 ± ± 2.0 × 109/л, что, тем не менее, оставалось в 1.3 раза ниже, чем до облучения.

Таблица 1.

Влияние сочетанного применения нафазолина и Г-КСФ на выживаемость и СПЖ при КРМП (n = 10, M ± m) Table 1. The effectiveness of naphazoline and G-CSF co-administration survival and MST in CRMI (n = 10, M ± m)

Экспериментальная группа Выживаемость, % СПЖ, сут
Облучение 50 ± 16 17.1 ± 3.2
КРМП (Контроль) 30 ± 15 14.1 ± 1.2
КРМП + Г-КСФ 50 ± 16 18.5 ± 1.6*
Нафазолин + КРМП 60 ± 14 16.3 ± 3.3
Нафазолин + КРМП + + Г-КСФ 80 ± 13* 22.2 ± 4.9*

* Различия достоверны (p < 0.05) по сравнению с группой “Контроль”.

В условиях КРМП снижение числа лейкоцитов было более выраженным, чем при изолированном воздействии ИИ. Так, через 3 сут после облучения количество лейкоцитов у животных с КРМП было почти в 2 раза ниже по сравнению со значением данного показателя у животных, которым не наносили механической раны. На 7-е сутки после КРМП наблюдали дальнейшее прогрессирование постлучевой лейкопении (до 0.3 ± 0.1 × × 109/л) с сохранением вышеописанных различий между группами. В последующие сроки наблюдения у животных всех экспериментальных групп имело место постепенное восстановление количества лейкоцитов в периферической крови. Однако содержание лейкоцитов в периферической крови у животных с КРМП оставалось к 14-м суткам – в 2 раза, а к 21-м суткам – в 1.5 раза ниже по сравнению со величинами, полученными у животных с изолированным облучением.

Курсовое введение препарата филграстим животным с КРМП способствовало менее выраженному снижению числа лейкоцитов в ранние сроки исследования (по сравнению с животными контрольной группы в 3 раза на 3-и сутки и в 7.6 раза на 7-е сутки), а также скорейшему восстановлению числа клеток в последующем (табл. 2).

Таблица 2.

Влияние сочетанного применения нафазолина и Г-КСФ на количество лейкоцитов периферической крови, при КРМП (n = 12, M ± m) Table 2. The effect of naphazoline and G-CSF co-administration on peripheral blood leukocytes in CRMI (n = 12, M ± m)

Экспериментальная группа Количество лейкоцитов, ×109/л, на срок наблюдения
фон (до облучения) 3 сут 7 сут 14 сут 21 сут
Облучение 8.2 ± 1.9 2.1 ± 0.8# 0.7 ± 0.3# 3.0 ± 1.8 6.2 ± 2.0
КРМП (Контроль) 0.9 ± 0.3# 0.3 ± 0.1# 1.5 ± 0.4# 3.9 ± 1.2
КРМП + Г-КСФ 2.8 ± 1.4# 2.3 ± 1.4# 3.6 ± 1.5 6.0 ± 2.1
Нафазолин + КРМП 2.6 ± 1.5# 1.8 ± 0.7# 2.4 ± 0.7# 4.4 ± 1.5
Нафазолин + КРМП + Г‑КСФ 4.3 ± 1.5* 3.9 ± 1.5* 5.7 ± 2.1 7.3 ± 1.7

* Различия достоверны (p < 0.05) по сравнению с группой “Контроль”; # различия достоверны (p < 0.05) по сравнению с фоновыми значениями (до облучения).

При применении нафазолина динамика изменения числа лейкоцитов у подопытных животных с механической раной соответствовала таковой при курсовом применении Г-КСФ, хотя восстановление кроветворения у мышей, которым вводили радиопротектор, происходило медленнее. Установлено, что к 3-м суткам число лейкоцитов у мышей, получавших нафазолин, было почти в 3 раза, а к 7-м суткам – в 6 раз выше, чем у контрольных животных, с постепенным нивелированием вышеуказанных различий к 21-м суткам наблюдения.

Сочетанное применение нафазолина и филграстима у облученных мышей с КРМП обеспечивало защиту клеток “белой” крови, проявляющуюся в менее выраженном снижении числа лейкоцитов, относительно группы Контроль. Минимальные значения показателя зарегистрированы на 7-е сутки и составляли 47.5% от фона (до облучения). В последующих исследованиях у мышей данной группы было зарегистрировано более интенсивное, по сравнению с контролем, восстановление уровня лейкоцитов периферической крови, и к 21-м суткам значение показателя у них было лишь в 1.1 раза ниже, чем до облучения.

Исследование эндогенного колониеобразования показало, что масса селезенки у мышей с КРМП соответствовала таковой у облученных животных (табл. 3). Курсовое применение Г-КСФ способствовало незначительному увеличению массы органа относительно значений показателя у контрольной группы мышей с КРМП. Применение нафазолина также не оказывало существенного влияния на изменение массы селезенки.

Таблица 3.

Влияние сочетанного применения нафазолина и Г-КСФ на показатели экстрамедулярного кроветворения при КРМП (n = 10, M ± m) Table 3. The effect of naphazoline and G-CSF co-administration on extramedullar hemapoiesis' parameters in CRMI (n = 10, M ± m)

Экспериментальная группа Вес селезенки, мг Количество КОЕс, абс. ед.
Облучение 36.8 ± 4.1 10 ± 2
КРМП (Контроль) 38.7 ± 7.5 9 ± 3
КРМП + Г-КСФ 41.3 ± 10.5 15 ± 6
Нафазолин + КРМП 39.6 ± 11.7 11 ± 4
Нафазолин + КРМП + + Г‑КСФ 47.3 ± 10.6 22 ± 5*

* Различия достоверны (р ≤ 0.05) по сравнению с группой “Контроль”.

Наибольшие значения массы селезенки выявлены у мышей, составляющих группу c КРМП, получавших нафазолин и Г-КСФ. В среднем значение показателя у мышей данной группы было выше, чем у облученных животных в 1.3 раза, и в 1.2 раза выше, чем у животных с КРМП, не получавших лечение.

При подсчете количества эндогенных колоний, образовавшихся на поверхности селезенки, установлено, что у животных групп “Облучение” и “КРМП (контроль)” их число составило в среднем 10 и 9 абс. ед. соответственно. Профилактическое применение нафазолина в группе животных с КРМП не оказывало существенного влияния на данный показатель. Тем не менее курсовое применение Г-КСФ после КРМП вызывало прирост числа образовавшихся колоний в 1.5 раза, тогда как при сочетанном применении нафазолина и Г-КСФ отмечено более чем двукратное увеличение их числа (в 2.4 раза по сравнению с животными контрольной группы с КРМП), что свидетельствует о выраженном позитивном влиянии данной комбинации препаратов на постлучевое восстановление кроветворения (табл. 3).

При оценке влияния препаратов на количество миелокариоцитов в костном мозге выявлено, что количество клеток у облученных мышей составляло в среднем 389.7 ± 39.2 × 109/л, у животных с КРМП – в 1.2 раза меньше (311.1 ± 47.4 × × 109/л). При применении нафазолина или препарата Г-КСФ количество миелокариоцитов у животных с КРМП увеличивалось – в 1.3 и 2.5 раза соответственно по сравнению с группой Контроль. В условиях сочетанного применения препаратов отмечали увеличение числа клеток в 3.7 раза (до 1146.7 ± 86.9 × 109/л), что свидетельствует об их выраженном позитивном влиянии на гемопоэз у животных с КРМП (табл. 4).

Таблица 4.

Влияние применения нафазолина и Г-КСФ на количество миелокариоцитов в костном мозге мышей на 9-е сутки после КРМП (n = 10, M ± m) Table 4. The effect of naphazoline and G-CSF co-administration on myelocariocyte count in mice bone-marrow for 9 days in CRMI (n=10, M ± m)

Экспериментальная группа Количество миелокариоцитов, 109/л
Облучение 389.7 ± 39.2
КРМП (Контроль) 311.1 ± 47.4
КРМП + Г-КСФ 768.5 ± 52.9*
Нафазолин + КРМП 405.9 ± 41.1
Нафазолин + КРМП + + Г-КСФ 1146.7 ± 86.9*

* Различия достоверны (р ≤ 0.05) по сравнению с группой “Контроль”.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что при КРМП терапевтическое применение Г-КСФ, при условии однократного профилактического применения нафазолина, обладает более выраженной специфической активностью, по сравнению эффектом изолированного применения изучаемых фармакологических средств.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о развитии у облученных животных с механической раной панцитопении, одним из ведущих механизмов которой является угнетение “белого” ростка кроветворения. Эти данные согласуются с имеющимися в литературе сведениями о том, что подавление функциональной активности системы кроветворения является одним из важнейших звеньев патогенеза лучевого поражения организма, в том числе при КРП, в значительной степени определяющим характер течения и исход поражения [2, 29].

Одним из перспективных направлений повышения эффективности борьбы с миелодепрессией лучевой этиологии является применение Г-КСФ, механизм действия которого направлен на стимуляцию восстановления костномозгового кроветворения, преимущественно за счет регуляции процессов пролиферации, дифференцировки и созревания миелоидных предшественников нейтрофильных гранулоцитов [15, 30–32].

Как показали проведенные исследования, КРМП приводит к гибели 70% животных, тогда как выживаемость мышей, получавших курсовое лечение Г-КСФ, к 30-м суткам наблюдения составила 50%. При этом у данной группы животных значение СПЖ возрастало на 4.4 сут по сравнению с контролем. Нафазолин, при введении за 15 мин до облучения, повышал выживаемость животных на 30%, а СПЖ на – 2.2 сут. Важно отметить, что сочетанное применение радиопротектора нафазолина и филграстима оказывало более выраженное положительное влияние на выживаемость экспериментальных мышей, увеличивая количество благоприятных исходов на 50% (до 80%), а СПЖ – на 8.1 сут (до 22.2 сут).

Нарушения, вызванные КРМП, существенным образом модифицируют адаптационную реакцию организма. Так, при исследовании количества лейкоцитов периферической крови установлено, что нанесение механической травмы одновременно с облучением не приводило к характерному для травмированных животных лейкоцитозу. В течение первых трех суток после КРМП количество лейкоцитов в крови не превышало 0.9 × 109/л, а в последующие сроки снижалось до 0.3 × 109/л. Число лейкоцитов при КРМП было ниже по сравнению с изолированным облучением, что, вероятно, связано с мобилизацией пула сохранившихся после облучения циркулирующих лейкоцитов в зону повреждения [33].

Применение препаратов и их комбинации оказывало положительный эффект на клетки периферической крови мышей с КРМП, что проявлялось в снижении в ранние сроки после комбинированного поражения выраженности пострадиационной лейкопении (в 6–13 раз) за счет благоприятного влияния на динамику восстановления числа лейкоцитов. Анализ числа лейкоцитов в периферической крови леченных мышей с КРМП свидетельствует об активации гемопоэза, вероятно, обусловленной повышением выживаемости стволовых клеток в лимфоидных органах, в частности в селезенке, что может быть связано с изменением соотношения активности костномозгового и селезеночного кроветворения.

Исследуемые фармакологические средства оказывали корригирующее действие на выход эндогенных колоний и прирост массы селезенки. Так, на 9-е сутки после КРМП у леченых животных, получавших Г-КСФ, масса селезенки была в 1.1 раза, а количество КОЕс в 1.7 раза больше, чем в группе контроля. Сопоставимые значения показателей были получены и у мышей с КРМП, получавших нафазолин. Однако профилактическое применение нафазолина с последующим курсовым введением Г-КСФ обеспечивало прирост массы селезенки в 1.3 раза и более чем двукратное увеличение числа КОЕс, что свидетельствует о выраженном позитивном влиянии данной комбинации препаратов на восстановление костномозгового кроветворения. Анализ зависимости массы селезенки от количества КОЕс позволяет интерпретировать полученные результаты с точки зрения пролиферативной активности стволовых клеток, формирующих колонии. Увеличение массы органа может свидетельствовать о повышении пролиферативной активности стволовых клеток, а также об увеличении выживаемости последних.

Вероятно, что один из механизмов действия Г-КСФ на фоне применения нафазолина опосредован стимуляцией миграции части выживших под влиянием радиопротектора клеток из костного мозга в селезенку. Этот факт объясняет увеличение при применении препарата числа КОЕс, а также клеточности костного мозга и периферической крови [34].

Полученные результаты свидетельствуют, что препарат Г-КСФ и его комбинация с нафазолином являются перспективными для коррекции нарушений, вызванных комбинированным радиационным поражением, и требуют более детального изучения.

ВЫВОДЫ

1. В условиях изолированного применения препараты филграстим и нафазолин способствуют повышению выживаемости мышей, подвергнутых КРМП, увеличивая значение показателя по сравнению с контролем на 20 и 30% соответственно. Кроме того, препараты способствуют увеличению количества лейкоцитов (на 3-и сутки ∼ в 3 раза, на 7-е ∼ в 6.5 раза), КОЕс (Г-КСФ – 1.7 раза, нафазолин – 1.2 раза), миелокариоцитов (Г-КСФ – 2.5 раза, нафазолин – 1.3 раза).

2. Сочетанное введение препаратов (нафазолин за 15 мин до облучения и филграстим ежедневно 1 раз в 12 ч в течение 10 сут после воздействия) оказывало более значимый корригирующий эффект на исход КРМП, чем изолированное применение, и обеспечивало увеличение выживаемости облученных животных с травмой на 50%, прирост количества лейкоцитов в ранние сроки (на 3-и сутки ∼ в 5 раз, на 7-е сутки ∼ в 13 раз) способствовал увеличению образования КОЕс в 2.4 раза и миелокариоцитов – в 3.7 раза.

3. Лечебный эффект комплексного применения препаратов при КРМП обусловлен его влиянием на баланс костномозгового и селезеночного кроветворения. Так, сочетанное применение нафазолина с Г-КСФ обеспечивает прирост массы селезенки на 20% и увеличение числа КОЕс на 60% по сравнению с группой Контроль.

Список литературы

  1. Легеза В.И., Гребенюк А.Н., Бояринцев В.В. Комбинированные радиационные поражения и их компоненты. СПб.: Фолиант, 2015. 216 с. [Legeza V.I., Grebenyuk A.N., Boyarincev V.V. Kombinirovanny`e radiacionny`e porazheniya i ih komponenty`. SPb.: Foliant, 2015. 216 p. (In Russ.)]

  2. Хоруженко А.Ф. Комбинированные радиационные поражения при чрезвычайных ситуациях мирного и военного времени // Стратегия гражданской защиты: проблемы и исследования. 2014. Т. 4. № 1. С. 310323. [Khoruzhenko A.F. Kombinirovanny`e radiacionny`e porazheniya pri chrezvy`chajny`h situaciyah mirnogo i voennogo vremeni. Strategiya grazhdanskoj zashhity`: problemy` i issledovaniya. 2014. V. 4. № 1. P. 310–323. (In Russ.)]

  3. Галстян И.А., Суворова Л.А., Надежина Н.М. и др. Состояние крови в отдаленном периоде острой лучевой болезни // Саратовский науч.-мед. журн. 2013. Т. 9. № 4. С. 882–890. [Galstyan I.A., Suvorova L.A., Nadejina N.M. et al. Blood status in the long-term radiation syndrome // Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2013. V. 9. № 4. P. 882–890. (In Russ.)]

  4. Заветная Г.Л., Берлакова Т.И., Ершова И.Н. и др. Приоритетные направления научных исследований по проблеме травматического шока // Травма, шок, травматическая болезнь: Республ. сб. науч. тр. СПб., 1993. С. 143–151. [Zavetnaya G.L., Berlakova T.I., Ershova I.N. et al. Prioritetny`e napravleniya nauchny`h issledovanij po probleme travmaticheskogo shoka // Travma, shok, travmaticheskaya bolezn`: Respubl. sb. nauch. tr. (Conf. proc.). SPb., 1993. P. 143–151. (In Russ.)]

  5. Бритун А.И., Будагов Р.С., Вагнер Е.А. и др. Комбинированные радиационные поражения: патогенез, клиника, лечение. М.: Медицина, 1992. 288 с. [Britun A.I., Budagov R.S., Vagner E.A. et al. Kombinirovanny`e radiacionny`e porazheniya: patogenez, klinika, lechenie. M.: Medicina, 1992. 288 p. (In Russ.)]

  6. Мамотюк Е.М. Особенности течения восстановительных процессов в организме при комбинированных радиационных поражениях // Экспериментальная и клинич. радиология: Респ. междувед. сб. Киев, 1982. С. 3–7. [Mamotyuk E.M. Osobennosti techeniya vosstanovitel`ny`h processov v organizme pri kombinirovanny`h radiacionny`h porazheniyah. E`ksperimental`naya i klinich. radiologiya: Resp. mezhduved. sb. (Conf. proc.) Kiev, 1982. P. 3–7. (In Russ.)]

  7. Cheng T. Combined Radiation-Burn Injury. Chinese Burn Surgery. Dordrecht: Springer, 2015. P. 313–351. https://doi.org/10.1007/978-94-017-8575-4_13

  8. Будагов Р.С., Ульянова Л.П. Некоторые последствия системной воспалительной реакции в патогенезе отягощения исходов комбинированных радиационно-термических поражений // Радиац. биол. Радиоэкол. 2005. Т 45. № 2. С. 191–195. [Boudagov R.S., Ulianova L.P. Some consequences of systemic inflammatory response in the pathogenesis of aggravation of outcomes of combined radiation and thermal injuries // Radiation Biology. Radioecology. 2005. V. 45. № 2. P. 191–195. (In Russ.)]

  9. Гладких В.Д., Баландин Н.В., Башарин В.А. и др. Состояние и перспективы развития средств профилактики и лечения радиационных поражений. М.: Комментарий, 2017. 304 с. [Gladkih V.D., Balandin N.V., Basharin V.A., et al. Sostoyanie i perspektivy` razvitiya sredstv profilaktiki i lecheniya radiacionny`h porazhenij. M.: Kommentarij, 2017. 304 p. (In Russ.)]

  10. Гребенюк А.Н., Гладких В.Д. Современное состояние и перспективы разработки лекарственных средств для профилактики и ранней терапии радиационных поражений // Радиац. биология. Радиоэкология. 2019. Т. 59. № 2. С. 132–149. [Grebenyuk A.N., Gladkikh V.D. Modern condition and prospects for development of medicines for prevention and early treatment of radiation injures // Radiation Biology. Radioecology. 2019. V. 59. № 2. P. 132–149. (In Russ.)] https://doi.org/10.1134/S0869803119020085

  11. Ran X., Shi Ch., Zheng H. et al. Experimental research on the management of combined radiation-burn injury in China // Radiat. Res. 2011. V. 175. № 3. P. 382–389. https://doi.org/10.1667/RR2198.1

  12. DiCarlo A.L., Hatchett R.J., Kaminski J.M. et al. Medical Countermeasures for Radiation Combined Injury: Radiation with Burn, Blast, Trauma and/or Sepsis. Report of an NIAID Workshop, March 26–27, 2007 // Radiat. Res. 2008. V. 169. № 6. P. 712–721. https://doi.org/10.1667/RR1295.1

  13. Mendoza A.E., Neely C.J., Charles A.G. et al. Radiation combined with thermal injury induces immature myeloid cells // Shock. 2012. V. 38. № 5. P. 532–542. https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e31826c5b19

  14. Чеснакова Е.А., Филимонова М.В., Макарчук В.М. и др. Ингибиторы NOS как средства профилактики и терапии комбинированных радиационно-термических поражений // Радиац. биология. Радиоэкология. 2019. Т. 59. № 2. С. 200–204. [Chesnakova E.A., Filimonova M.V., Makarchuk V.M. et al. NOS inhibitors as agents for prevention and therapy of combined radiation‑thermal injuries // Radiation Biology. Radioecology. 2019. V. 59. № 2. P. 132–149. (In Russ.)]. https://doi.org/10.1134/S0869803119020036

  15. Hofer M., Pospíšil M., Komůrková D. et al. Granulocyte colony–stimulating factor in the treatment of acute radiation syndrome: a concise review // Molecules. 2014. V. 19. № 4. P. 4770–4778. https://doi.org/10.3390/molecules19044770

  16. Dainiak N. Rationale and recommendations for treatment of radiation injury with cytokines // Health Phys. 2010. V. 98. № 6. P. 838–842. https://doi.org/10.1097/HP.0b013e3181b3fce5

  17. Гребенюк А.Н., Легеза В.И., Тарумов Р.А. Радиомитигаторы: перспективы использования в системе медицинской противорадиационной защиты // Воен.-мед. журн. 2014. № 6. С. 39–43 [Grebenyuk A.N., Legeza V.I., Tarumov R.A. Radiomitigators: prospects for use in medical radiation protection // Mil. Med. J. 2014. № 6. P. 39–43. (In Russ.)]

  18. Халимов Ю.Ш., Гребенюк А.Н., Легеза В.И. и др. Современное состояние и перспективы совершенствования специализированной медицинской помощи при остром костномозговом синдроме радиационной этиологии // Воен.-мед. журн. 2013. № 1. С. 25–32. [Khalimov Yu.Sh., Grebenyuk А.N., Legeza V.I. et al. Modern condition and prospects of improvement of the specialized medical aid of acute marrow failure of radiant etiology // Mil. Med. J. 2013. № 1. P. 25–32. (In Russ.)]

  19. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях // Rus‑LASA, НП “Объединение специалистов по работе с лабораторными животными”, рабочая группа по переводам и изданию тематической литературы. СПб., 2012. 48 с. [Direktiva 2010/63/EU Evropejskogo parlamenta i soveta evropejskogo soyuza po ohrane zhivotny`h, ispol`zuemy`h v nauchny`h celyah // Rus LASA, NP “Ob``edinenie specialistov po rabote s laboratorny`mi zhivotny`mi”, rabochaya gruppa po perevodam i izdaniyu tematicheskoj literatury`. SPb., 2012. 48 p. (In Russ.)]

  20. Методические указания по отбору лекарственных средств и разработок на их основе новых методов лечения комбинированных радиационных поражений. Обнинск: Б.и., 1991. 13 с. [Metodicheskie ukazaniya po otboru lekarstvenny`h sredstv i razrabo-tok na ih osnove novy`h metodov lecheniya kombinirovanny`h radiacionny`h porazhenij. Obninsk: B.i., 1991. 13 p. (In Russ.)]

  21. Самохвалов И.М., Селезнёв А.Б., Носов А.М. Способ моделирования комбинированного радиационно-механического поражения с возможностью применения тактики многоэтапного хирургического лечения // Патент РФ № 2628655. 2016. [Samo-hvalov I.M., Seleznyov A.B., Nosov A.M. Sposob mode-lirovaniya kombinirovannogo radiacionno-mehaniche-skogo porazheniya s vozmozhnost`yu primeneniya taktiki mnogoe`tapnogo hirurgicheskogo lecheniya // Patent RF № 2628655. 2016. (In Russ.)]

  22. Владимиров В.Г., Красильников И.И., Арапов О.В. Радиопротекторы: структура и функции. Киев: Наук. думка, 1989. 264 с. [Vladimirov V.G., Krasil`nikov I.I., Arapov O.V. Radioprotektory`: struktura i funkcii. Kiev: Nauk. Dumka, 1989. 264 p. (In Russ.)]

  23. Неменова Ю.М. Методы лабораторных клинических исследований. М.: Медицина, 1972. 265 с. [Nemenova Yu.M. Metody` laboratorny`h klinicheskih issledovanij. M.: Medicina, 1972. 265 p. (In Russ.)]

  24. Till J.E., McCulloch E.A. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells // Radiat Res. 1961. V. 14. P. 213–222. https://doi.org/10.2307/3570892

  25. Методические рекомендации по вопросам определения численности кроветворных колониеобразующих единиц (КОЕ) с помощью тестов экзогенных и эндогенных селезеночных колоний. Обнинск, 1975. 11 с. [Metodicheskie rekomendacii po voprosam opredeleniya chislennosti krovetvorny`h ko-lonieobrazuyushhih edinicz (KOE) s pomoshh`yu testov e`kzogenny`h i e`ndogenny`h selezenochny`h kolonij. Obninsk, 1975. 11 p. (In Russ.)]

  26. Гребенюк А.Н., Башарин В.А., Бутомо Н.В. и др. Практикум по военной токсикологии, радиобиологии и медицинской защите / Под ред. А.Н. Гребенюка. СПб.: Фолиант, 2013. 294 с. [Grebenyuk A.N., BasharinV.A., Butomo N.V. i dr. Praktikum po toksikologii i medicinskoj zashhit / Pod red. AN Grebenyuka. Sankt-Peterburg: Foliant, 2013. 294 p. (In Russ.)]

  27. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. М.: Практика, 1999. 459 с. [Glantz S. Primer of biostatistics. McGraw-Hill, 1994. 459 p. (In Russ.)]

  28. Зубов Н.Н., Умаров С.З., Бунин С.А. Математические методы и модели в фармацевтической науке и практике: Руководство для провизоров и руководителей фармацевтических предприятий (организаций). СПб.: Изд-во Политехн. ун-та, 2008. 249 с. [Zubov N.N., Umarov S.Z., Bunin S.A. Matematicheskie metody` i modeli v farmacevticheskoj nauke i praktike: Rukovodstvo dlya provizorov i rukovoditelej farmacevticheskih predpriyatij (organizacij). SPb.: Izd-vo Politehn. un-ta, 2008. 249 p. (In Russ.)]

  29. Владимиров В.Г., Прокофьев П.Б. Синдром взаимного отягощения как важнейшая особенность комбинированных радиационных поражений // Воен.-мед. журн. 1993. № 4. С. 41–44. [Vladimirov V.G., Prokof`ev P.B. Sindrom vzaimnogo otyagoshheniya kak vazhnejshaya osobennost` kombinirovanny`h radiacionny`h porazhenij // Voen.-med. zhurn. 1993. № 4. P. 41–44. (In Russ.)].

  30. Medhora M., Gasperetti T., Schamerhorn A. et al. Wound Trauma Exacerbates Acute, but not Delayed, Effects of Radiation in Rats: Mitigation by Lisinopril // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 11. P. 3908. https://doi.org/10.3390/ijms21113908

  31. Рождественский Л.М., Щёголева Р.А., Дешевой Ю.Б. и др. Сравнительная оценка лечебной эффективности разных препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в опытах на облученных мышах // Радиац. биология. Радиоэкология. 2012. Т. 52. № 5. С. 503–509. [Rozhdestvensky L.M., Schegoleva R.A., Deshevoi Yu.B. et al. Comparison of different G:CSF treatment effectiveness in experiments on irradiated mice // Radiation Biology. Radioecology. 2012. V. 52. № 5. P. 503–509. (In Russ.)]

  32. Yu Z.Y. Rh G–CSF improves radiation–induced myelosuppression and survival in the canine exposed to fission neutron irradiation // J. Radiat. Res. (Tokyo). 2011. V. 52. № 4. P. 472–480. https://doi.org/10.1269/jrr.10103

  33. Ульянова Л.П., Будагов Р.С. Изменения в кроветворной системе и в концентрациях геморегуляторных цитокинов после острого облучения и комбинированного радиационно-термического поражения // Радиац. биология. Радиоэкология. 1997. Т. 37. № 2. С. 182–188. [Ul`yanova L.P., Budagov R.S. Changes in the hematopoietic system and in the concentrations of blood-regulatory cytokines after acute irradiation and a combined radiation-thermal lesion // Radiation Biology. Radioecology. 1997. V. 37. № 2. P. 182–188. (In Russ.)]

  34. Аклеев А.В., Шапошникова И.В., Чурилова И.А. и др. Влияние препарата супероксиддисмутазы “Рексод” на число КОЕс у облученных мышей // Радиац. биология. Радиоэкология. 2021. Т. 61. № 2. С. 158–166. [Akleyev A.V., Shaposhnikova I.A., Churilova I.V. et al. The influence of the superoxide dismutase preparation “Rexod®”on survival of CFUs in С57ВL/6 mice // Radiation Biology. Radioecology. 2021. V. 61. № 2. P. 158–166. (In Russ.)] https://doi.org/10.31857/S086980312102003X

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Радиационная биология. Радиоэкология

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал