Радиационная биология. Радиоэкология, 2022, T. 62, № 2, стр. 115-163

Первые в мире пособия по эпидемиологическим методам и эпидемиологии современного типа – B. MacMahon с соавторами

Названные авторы, собственно говоря, не ввели новых причинных критериев, а только осуществили усекновение известных с 1965 г. [10], как и великое множество других исследователей [38] (см. также в наших публикациях [2, 5, 6, 8, 9]). Но, учитывая высокий авторитет B. MacMahon как основателя эпидемиологических методов современного типа (т.е. для хронических патологий), равно как распространенность подобных утверждений в профильных источниках [48–52], пройти мимо показалось нецелесообразным.

В 1960 г. Brian MacMahon, Thomas F. Pugh и Johannes Ipsen опубликовали пособие ‘Epidemiologic Methods’ [53]. Все авторы представляли Harvard School of Public Health; США¹ (см. список примечаний после основного текста). Это пособие рассматривается как пионерское (оригиналы последующих цитат не приводятся; здесь и далее – перевод А.К.):

• “Конечно, он [B. MacMahon] был бесподобным (a peerless) эпидемиологом. Публикация в 1960 г. ‘Epidemiologic Methods’, первого учебника по современной эпидемиологии, подтверждает это признание” (2008) [48].

• “Вероятно, самым влиятельным учебником для новой послевоенной эпидемиологии хронических заболеваний были ‘Epidemiologic Methods’ Brian MacMahon, Thomas F. Pugh и Johannes Ipsen, впервые опубликованные в 1960 г. (2011) [49].

• “MacMahon (вместе с Ipsen и Pugh) запечатлел (imprinted) дисциплину [эпидемиологию хронических заболеваний] своими ‘Epidemiologic Methods’ 1960 г. (2015) [50].

• “Что касается методологии, достаточно помнить, что не имелось текста, специально посвященного эпидемиологическим методам, до 1960 г., когда была опубликована книга MacMahon и соавт. (1960)” (2015) [51].

• “Эту книгу – ‘Epidemiologic Methods’ – я изучал более, чем любую другую в те годы, формирующие мою эпидемиологическую карьеру, и я, возможно, изучал ее более серьезно, чем кто-либо другой” (2017) [52].

Последняя цитата – из публикации также весьма известного в мире эпидемиолога, Olli S. Miettinen (США), разработавшего, помимо прочего, концепции ‘confounding by indication’ и ‘confounding by contraindication’ в рамках ‘Temporal biases’ [5]. Однако в библиографической ссылке к любимому бестселлеру у O.S. Miettinen имеется ошибка [52]².

Итак, пособие MacMahon B. et al., 1960 [53] рассматривается как первое по методам современной эпидемиологии хронических заболеваний, сформировавшейся после Второй мировой войны, “когда с инфекционными патологиями в целом было покончено” [2, 63–65] (нынешние события выявили преждевременность утверждения). Разумеется, пособия по более ранней эпидемиологии, преимущественно инфекционных заболеваний, издавались как за рубежом [61, 66–69], так и в России [54, 70], за десятилетия до 1960 г., начиная с 1920–1930-х гг. и даже в 19 в.³.

Как было указано в прим. 2, далее пособие MacMahon B. et al., 1960 г. [53] переиздавалось, причем соавторы MacMahon менялись⁴:

• 1970 г.: ‘Epidemiology: principles and methods’ (B. MacMahon и T.F. Pugh) [56];

• 1996 г.: ‘Epidemiology: principles and methods’; второе издание (B. MacMahon и D. Trichopolous) [57];

• 1997 г.: То же самое, но под авторством только одного B. MacMahon [58].

Все эти издания, что уже отмечалось, были нам недоступны.

В первом издании пособия B. MacMahon с соавторами от 1960 г. не было критериев причинности

Считается (см. в [1, 2]), что первые полные сводки критериев причинности появились только в 1964 г. (пять положений в Сообщении Главного врача (Surgeon General) США о последствиях курения) [79] и в 1965 г. (девять пунктов из Hill A.B., 1965) [10]. Однако ранее, в 1950-х – начале 1960-х гг., почти все эти критерии были сформулированы иными авторами, порой также в виде комплексов из 3–5 положений (см. в [2] и подстраничную сноску выше). Но, до 1964 г. и 1965 г., указанная концепция еще не вошла в мировую эпидемиологию. Поэтому в первом издании MacMahon B. et al., 1960 [53] о причинных критериях (causal inferences), судя по всему, никаких данных нет (не цитируются иными авторами), но есть пять “географических” критериев, которые могут подтверждать вывод о том, что тот или иной регион связан с заболеваниями. Конкретные данные из [53] реконструированы нами по работе Anderson D.O., 1967 [80], и более нигде не встретились⁵.

В историко-библиографическом исследовании Zhang F.F. et al., 2004 [61] проанализированы эпидемиологические методы и концепции применительно к пособиям по этому предмету за 20 в. Рассматривается, как там указано, ‘MacMahon & Pugh (first edition 1960; version reviewed 1970)’. В сводной таблице приведены данные для версии за 1970 г. [56], и сказано о “пяти причинных критериях в версии Хилла”: ‘five criteria to evaluate causal association’; ‘In the books of McMahon & Pugh, Susser, and Lilienfeld & Lilienfeld, we essentially find different versions of Hill’s causal criteria’ [61].

Нам, как отмечалось, был недоступен ни один оригинал изданий 1960–1997 гг. [53, 56–58]. Но в пособии MacMahon B., Pugh T.F., 1970 [56] для критериев типа Хилла нами было обнаружено формально всего три таковых, а не пять. Поиск материала потребовал особого подхода⁶. Таким образом, в тематическом исследовании Zhang F.F. et al., 2004 [61] перепутаны критерии причинности и “географической” обусловленности; налицо ошибки как качественного, так и количественного (число критериев) характера (на это указывалось также в прим. 2). Аналогичная ошибка качественного характера имеется и в работе Lagiou P. et al., 2005 [62] (курсив наш): ‘Criteria for inferring causation from epidemiological investigations have been proposed, over the years, by several authors, including MacMahon et al., 1960’.

Три критерия причинности в пособиях B. MacMahon с соавторами от 1970 и от 1996 г.: ничего нового, кроме одного наименования

Результат нашей реконструкции текста (см. прим. 6) для пособия за 1970 г. [56] следующий. Формально выявлено три причинных критерия (далее приведены полные оригиналы, поскольку, как сказано, их трудно найти-реконструировать):

1) “Временнáя зависимость”: ‘Time sequence. For a relationship to be considered causal, the events that are considered causative must precede those thought to be effects. When the sequence of events cannot be determined precisely (a frequent situation in chronic disease), at least the possibility of such a sequence must exist’.

2) “Сила ассоциации” + “Биологический градиент”: ‘Strength of the association. The stronger the association between two categories of events (for example, the higher the ratio of the incidence of K following A to the incidence of B without A), the more likely it is that the association is causal. If the suspected cause is a quantitative variable, the existence of a dose–response relationship – that is, an association in which the frequency of the effect increases as the exposure to the cause increases – is usually considered to favor a causal relationship, although even in a causal relationship, such an association may not exist over the entire range of exposures to the cause’.

3) “Биологическое правдоподобие”, хотя и относимое, как и некоторыми другими авторами (см. в [6, 9]), к “Согласованности с текущими фактами и теоретическими знаниями (Coherence)”: ‘Consonance (созвучие) with existing knowledge. Here some consideration come into play: a) A causal hypothesis based on epidemiologic evidence is supported by knowledge of a cellular or subcellular mechanism that nukes it reasonable in the light of existing knowledge in relevant sciences. In the absence of this support, there should at least be the belief that such mechanisms are possible; б) Evidence that the distribution of the disease in populations follows the distribution of the supposed causal factor supports a causal hypothesis. Major discrepancies between the two patterns, not reconcilable in terms of other causal factors or explanations, tend to weaken a causal hypothesis’.

Оригинальным следует признать учет временного порядка в первом положении при наличии только возможности такового (в нашей публикации о “Временной зависимости” [5] данный момент и ссылка на [56] были упущены). Пункт ‘b’ из третьего положения – это скорее упомянутый критерий “Временнáя зависимость” или критерий M. Susser “Направление” (Direction) [85–91] (подробнее ниже). Термин “созвучие” (consonance) применительно к соответствующему критерию не встретился более нигде в сотнях источников.

Таким образом, на деле в позициях из MacMahon B., Pugh T.F., 1970 [56] есть пять критериев, включая один “не Хилла”. Но в вышеназванном исследовании Zhang F.F. et al., 2004 [61] в подобные тонкости не вникали (ничего не сказано), и явно спутали критерии причинности с упомянутыми пятью “географическими” принципами из первого издания от 1960 г. [53].

Только три причинных критерия имели место и в издании MacMahon B., Trichopolous D., 1996 [57]. Они воспроизведены в обзоре Scheutz F., Poulsen S., 1999 [59], причем с акцентом, что “только три”, и что потому – “упрощенно”:

1) Причина должна быть перед заболеванием (‘The cause must come before the disease’).

2) Сила связи (‘The strength of the association’).

3) Согласованность с текущими знаниями (‘Concordance with current knowledge’).

То есть наша реконструкция критериев из издания 1970 г. [56] подтверждается изданием 1996 г. [57], хотя на включение зависимости “доза–эффект” и понятие “направление” в Scheutz F., Poulsen S., 1999 [59] внимание не обратили.

Кто заменил к 1996–1999 гг. термин ‘consonance’ (созвучие) на наименование ‘concordance’, используемое позже в комплексе модифицированных критериев Хилла экологическими организациями [92–94], сказать трудно. Применительно к причинности эффектов термин ‘concordance’ используется именно и только указанными организациями, причем в разных отнесениях [95].

Очевидно, что рассмотренное нами в рамках раздела неадекватно по значимости заявленному и затраченным усилиям. Никаких своих критериев B. MacMahon с соавторами не предложили. Но, как сказано, превозносящая конъюнктура в эпидемиологических источниках, постоянное мелькание этого исследователя в темах про причинность, заставили нас провести почти детективное библиографическое изыскание и уделить этому вопросу неоправдавшееся внимание. По крайней мере, представленные выше данные на тему наиболее полны среди всех известных нам источников и расставляют все акценты.

Кредо M. Susser – социальная эпидемиология и опора на цели здравоохранения

Mervyn Wilfred Susser (обычно просто – Mervyn Susser; 1921–2014) расценивается историком эпидемиологии A. Morabia [50] как один из трех ведущих исследователей, заложивших основы социально-ориентированной, нацеленной на общественное здравоохранение, эпидемиологии хронических заболеваний⁷. Остальные фигуры – это уже известный нам Brian MacMahon и Abraham Morris Lilienfeld (1920–1984)⁸ [50].

Согласно [50], A.M. Lilienfeld и B. MacMahon придерживались похожих представлений при формулировании причинно-следственной гипотезы для хронических патологий. Последнюю они основывали на триаде “Люди, место и время” и развивали двухэтапную стратегию исследования: создание гипотез на основе анализа статистики естественного движения населения, сопоставления данных по демографическим, географическим или хронологическим параметрам (вспомним пять “географических” критериев в MacMahon B. et al., 1960 [53]), и проверку гипотез в аналитических исследованиях, особенно путем контроля над ситуацией [50] (т.е. по контрафактическому сценарию [7, 8]).

По мнению, вновь, A. Morabia [50], M. Susser, хотя и соглашался с двухэтапной стратегией, имел в виду иную причинно-следственную структуру, которую он изложил в лекциях 1966 г., будучи заведующим отделом эпидемиологии в Колумбийском университете Нью-Йорка [50]. Предпосылкой являлась “задача сформулировать перед скептически настроенными преподавателями необходимость перехода к эпохе эпидемиологии хронических заболеваний” [97, 98].

Главным являлась не статистика естественного движения населения, а архитектура эпидемиологической ассоциации и связанных с ней концепций: конфаундеров (confounder; вмешивающиеся факторы), посредничества (mediation) и взаимодействия (interaction). Для хронических заболеваний была предложена “экологическая модель”, построенная на базе триады “Агент, хозяин (host) и окружающая среда”, аналогичная ранее использовавшейся в эпидемиологии инфекционных патологий W.H. Frost и J. Gordon (см. в [50]). Но причинная модель, основанная на перманентном взаимодействии агента и хозяина с окружающей средой, оказалась слишком сложной, чтобы ее можно было изучать и использовать (на что указывал и сам M. Susser – clumsy (неповоротливая) модель причинности [85]). В результате этот автор сформулировал стандартный набор эпидемиологических дизайнов (когортный, случай–контроль и кросс-секционные исследования) и концепций (конфаундинги, взаимодействие, посредничество и причинный вывод; кроме смещения – bias) для оценки достоверности причинных гипотез [50].

M. Susser “импортировал” в 1973 г. [85] из социологии использование стрелочных графиков (“ациклические графы”) для отображения взаимосвязи между несколькими переменными, каузальными путями и потенциальными эффектами конфаундеров, искажений, подавлений, пояснений, медиаторов, модераторов и компонентных переменных [50].

Короче, основой причинного мышления M. Susser, отличающего его от других исследователей, являлось сложное взаимодействие эпидемиологических факторов с социальными и экологическими, равно как и упор научных выводов на практику общественного здравоохранения [50, 97, 107]. “Ответственность эпидемиолога за преобразование эпидемиологических данных в действия” [108]⁹.

Внимание уделялось и генетическим, и неврологическим факторам (“различные уровни причинно-следственной связи”) [97].

Монография M. Susser от 1973 г. считается первой публикацией о причинности в эпидемиологии и медицине объемом с книгу

Содержание лекций 1966 г. было опубликовано M. Susser в 1973 г. в виде монографии под названием “Причинное мышление в науках о здоровье: концепции и стратегии эпидемиологии” [85]. Эта книга (более известная как “Причинное мышление”) быстро стала рекомендоваться к прочтению в программах эпидемиологии в США и, вероятно, во всем мире; книга была переведена на китайский, японский и испанский языки [50]¹⁰. Пособие рассматривается [107] (в том числе самим M. Susser [102]) как первое исследование по методам установления причинности и причинным выводам объемом в книгу. Следует пояснить, что речь идет, во-первых, о медико-биологических дисциплинах (поскольку Дэвид Юм еще в 18 в. выполнил подобное в философском плане [1]) и, во-вторых, о западных авторах. Ведь И.В. Давыдовский (см. прим. 8) еще в 1962 г. опубликовал монографию “Проблема причинности в медицине (этиология)” [104]. Несмотря на то что методологии по решению этой проблемы в ней не было (книга более описательна и констатационна; она только поднимает проблемы), тем не менее некий российский приоритет налицо. Труд И.В. Давыдовского до сих пор является настольной книгой любознательных медиков старшего и среднего поколения (личные сообщения), которые, вероятно, ничего лучшего и не видали.

Кроме того, еще имеется по крайней мере монография социолога Blalock H.M., 1964 [109] под названием “Причинно-следственный вывод в неэкспериментальных исследованиях”, хотя, судя по обзору этого издания [110], речь о медико-биологических дисциплинах в ней не идет.

Несмотря на продекларированную важность и актуальность (цитируется до сих пор), монография M. Susser от 1973 г. [85], судя по всему, так и не выполнена в электронной версии – не выявляются даже следы таковой. Поэтому материал из нее пришлось реконструировать по иным публикациям (в том числе самого M. Sussser [86–88, 99–102]). Применительно к теме нашего сообщения это и не столь важно, ибо основной материал по критериям причинности изложен указанным автором в более поздних, доступных статьях 1977–1991 гг. и, немного, в словарике 2001 г. [86–88, 99–102].

Критерии M. Susser – независимая, параллельная с A.B. Hill доработка критериев из Сообщения Главного врача США о последствиях курения от 1964 г.

Впервые такие критерии были включены в упомянутую монографию 1973 г. [85], причем M. Susser позже отмечал, что он разрабатывал их на основе пяти критериев из Сообщения Главного врача (Surgeon General) США о последствиях курения [79] (сформулированных ранее R.A. Stallones в драфте 1963 г. [111]; см. также подстрочную сноску в начале). Но – независимо от девяти пунктов A.B. Hill от 1965 г. [10]:

“В сообщении [о последствиях] курения перечислялись и описывались (не очень адекватно и без цитирования литературы) пять критериев для суждения о причинной связи в данной ассоциации… Эта кодификация давала начало двум независимым разработкам, одной – Hill [10], а другой – моей [85]” [87]¹¹.

“По незнанию статьи Hill, я развивал свое собственное обсуждение причинной связи, чтобы решить задачи, заданные многовариантными истоками (multivariate age) эпидемиологии в то время” [87]¹².

Однако незнание статьи A.B. Hill от 1965 г. [10] правдоподобно для лекций 1966 г. в Колумбийском университете, но вряд ли для монографии 1973 г. Следует отметить, что приведенные уточнения о “независимости” появились только в последней на тему статье от 1991 г. без малого 70-летнего M. Susser [87]. В иных его публикациях по критериям причинности (1977–1988) [86, 99–102] ничего подобного не находится, хотя данные из монографии 1973 г. в них и обсуждаются.

Позже утверждения о независимости критериев M. Susser от критериев A.B. Hill повторяли и иные авторы [90].

Восемь критериев M. Susser для суждения о причинности – три оригинальны

Первые три нижеприведенных критерия причинности, которые M. Susser отнес к абсолютным требованиям, были взяты им из социологии. Список пунктов не сразу приобрел окончательный вид, критерии дополнялись в 1970-х–1980-х гг. [86, 99–101].

‘Association’ (или ‘Probability’). Наличие статистически значимой связи (ее вероятности) не обсуждалось в монографии 1973 г. как заведомо априорный критерий: ведь ассоциация является предпосылкой для оценки причинности [107]¹³ (иногда встречается ошибочное отнесение пункта “Ассоциация” к публикации 1973 г. [90]). Не было такого руководящего принципа в тематической публикации Susser M., 1977 [99] и в его статье по причинности за июнь 1986 г. [86], но к ноябрю 1986 г. – пункт появился [100]. Критерий в Susser M., 1991 [87], а затем в публикациях иных авторов, называется ‘Association’ [89, 91, 107, 113, 114], однако в 1986 г. [100] и в 1988 г. [101] M. Susser выделял его в пункт ‘Probability’. Согласно работе одного из основоположников критериев причинности в экоэпидемиологии, Fox G.A., 1991 [115], M. Susser был первым, кто ввел вероятность в критерии причинности. На наш взгляд – видимо и последним, поскольку, все же, размер эффекта (effect size) в эпидемиологии и иных обсервационных дисциплинах не доказывает причинность, а что касается величины коэффициентов корреляции, то и особенно [4, 8].

Сам M. Susser также указывал [100] на относительную слабость критерия статистической значимости. Хотя подход и позволяет сделать прикидочный вывод о том, сколько внимания уделить той или иной связи [87, 100], тем не менее пункт не так важен в принятии решения. Отсутствие значимости дает количественные, но не логические основания для отклонения эпидемиологической гипотезы, поскольку, по крайней мере, необходимо добавить также критерий статистической мощности [100, 101]:

• отсутствие статистической значимости при достаточной мощности – можно сфальсифицировать и отклонить гипотезу согласно положениям K. Popper;

• отсутствие статистической значимости при недостаточной мощности – тест является неопределенным;

• наличие статистической значимости при недостаточной мощности – результат является положительным.

Сказанное, впрочем, и так очевидно всем исследователям; потому, вероятно, никто, кроме M. Susser, не стал вводить априори ясный пункт в комплекс причинных критериев.

Time order (порядок времени). Этот критерий, ясно, имел место уже в монографии 1973 г. [87, 101]. Данное наименование для пункта “Временная зависимость” (‘Temporality’), среди великого множества разных синонимов и терминов, рассматривалось нами ранее как наиболее удачное. Но никто его, кроме самого M. Susser и цитирующих именно его работы, не применял [5]. Этот критерий, в философском плане заключающийся в том, что воздействие должно быть перед эффектом, а в эпидемиологическом плане – что необходимо соблюдение уместных латентных периодов, подробно рассмотрен нами в отдельном обзоре [5] и, более кратко, в [8]. В [5, 8] вошли и все построения M. Susser. M. Susser был, судя по всему, пионером, логично поставившим этот критерий на первое место [5, 8] (если не считать факта самой ассоциации). Чего не было ни в 1964 г. (Сообщение Главного врача США о последствиях курения) [79], ни в 1965 г. (A.B. Hill) [10].

Направление (Direction). Термин ‘Direction’, взятый M. Susser из упомянутой монографии социолога H.M. Blalock от 1964 г. [109, 110], является синонимом каузального свойства Д. Юма “связь” (connection): “неоднократно выявленные, а значит, и предсказуемые связи между причиной и следствием” [88].

Этот критерий не выделен M. Susser отдельно в его списках от 1986–1988 гг. и рассматривается там вкупе с ‘Time order’ [86, 101]. Но в M. Susser, 1991 [87] и в ряде публикаций других авторов ‘Direction’ входит в список “критериев M. Susser” на равных (1994–2011) [89–91, 108].

Согласно пособию Coughlin S.S., 2010 [113], по мнению M. Susser наличие ассоциации, порядок времени и направление – это существенные, неотъемлемые свойства причин, а не критерии для идентификации причинных ассоциаций. Проанализировав оригиналы публикаций M. Susser [86, 87, 99–101], мы не нашли в них подобных утверждений, более того, в 1988 г. [101] ассоциация таки названа критерием¹⁴, хотя и в составе “Свойств причин”. В последней известной нам соответствующей работе, в словарике по каузации M. Susser от 2001 г. [88], ‘Association’, ‘Time order’ и Direction’ рассматриваются отдельно от причинных критериев, причем, действительно, под рубрикой “Свойства причины” (‘Properties of cause’) и со ссылкой на труд Д. Юма (1739) [88]. Но в мемориальной статье на смерть M. Susser в 2014 г. его учениками сказано (курсив наш – А.К.): “В наборе причинных критериев Susser приоритет отдается 3 элементам как sine qua non [обязательные и необходимые условия] – ассоциации, временному порядку и направлению, а затем следует 5 дополнительных элементов…” [108]¹⁵. То же самое – в обзоре Kaufman J.S., Poole C., 2000 [107] про каузальные принципы M. Susser (“…три критерия к статусу абсолютных требований…”)¹⁶.

Все эти нечеткости, какой пункт критерий, какой – “подкритерий”, а какой – “сверхкритерий” (априорное условие), свидетельствуют о перманентных попытках M. Susser переосмыслить и доработать свой причинный комплекс. Мы будем рассматривать первые три пункта M. Susser как обязательные критерии, хотя и входящие в “Свойства причин”.

Согласно работе M. Susser [101], еще в 1973 г. он отмечал нераздельность двух свойств причинности – порядка времени и направления (т.е. X ведет к Y). В статье 1977 г. [99] такого критерия еще нет, он появляется в 1986 г. [86].

Направление подчеркивает асимметрию между причиной и следствием [86, 87]. В публикации Susser M., 1991 [87] подробно разбирается данный пункт применительно к симметрии и ассиметрии эффектов, и оказывается, по всем признакам, что в критерий задумано включение поверки на обратную причинность (см. в [5, 8]), на влияние третьего фактора, т.е. конфаундера [1] и на правдоподобие – неправдоподобие временной зависимости (эти построения воспроизведены и в мемориальной статье учеников [108])¹⁷. В других статьях, Susser M., 1986; 1988 [86, 101], сказано, что “направление лучше всего видно при вмешательствах – что-то добавлено или удалено – как в результатах рандомизированного эксперимента”.

Таким образом, по нашему мнению, вряд ли данный очевидный пункт имеет существенную ценность; во всяком случаев M. Susser или кто-то иной нигде не приводит примеров целесообразности его специального применения [87, 101]. А включать в ‘Direction’ и третьи факторы, и обратную причинность, и т.п., не представляется уместным.

Если два из трех первых пунктов (‘Association’ и ‘Direction’) были оригинальны для M. Susser, то последующие пять имели место и в Сообщении Главного врача США о последствиях курения от 1964 г. [79], и в работе Hill A.B., 1965 [10]. Хотя M. Susser и добавил некоторые положения.

Сила связи (‘Strength of association’). Критерий был включен, судя по всему, уже в монографию 1973 г. [85], а затем повторялся во всех последующих работах M. Susser на тему причинности эффектов, причем в 1986 г., 1988 г. и 2001 г. он стоял на первом месте после трех обязательных пунктов [86, 88, 101], а в 1977 г. и 1991 г. – почему-то на втором, после ‘Consistency’ [87, 99]. Подробно данный критерий рассмотрен в наших обзорах, ему посвященных [3, 4], и, более кратко, в [8].

Специфичность (Specificity). Пункт также, по всем признакам, был рассмотрен в монографии 1973 г. [85] и далее повторялся во всех работах по каузальным подходам [86–88, 99–101]. Иcчерпывающая информация про данный критерий была представлена нами ранее [8].

Постоянство ассоциации (Consistency + Surviability). Подробно этот критерий рассмотрен в нашем обзоре [8]; его философская суть основана на индуктивном подходе: репликация данных – основа такого подхода к доказательству причинности, но она не дает свидетельств согласно дедуктивной методологии K. Popper. Эпидемиологическая же суть в том, что воспроизведение данных, как аутентичное, так и при качественных и количественных модификациях, снижает вероятность посторонних вмешательств. Особенно важным подкреплением причинности является получение однородных результатов разными методами, поскольку в работах с одинаковой методикой возможны одни и те же ошибки, смещения или конфаундеры [8].

Критерий имел место уже в монографии 1973 г. [85], а в работе 1977 г. [99] он назывался ‘Consistency on replication’ (“Постоянство при воспроизведении”), встречаясь преимущественно в такой форме до 2001 г. [86, 88, 100, 101]. Поняв, однако, что указанный индуктивный подход не полностью отражает суть положения, M. Susser в 1991 г. [87] ввел добавочный дедуктивный “подкритерий” ‘Survivability’ (как субкласс ‘Consistency’ [87]) – “Жизнеспособность” при проверке гипотезы различными тестами. Критерий отражает изменения дизайна исследований и “выживаемость” гипотезы при таких изменениях [87, 88].

Прогностическая эффективность (‘Predictive performance’). Этот оригинальный критерий (применительно к эпидемиологии, конечно) был введен M. Susser в публикации за ноябрь 1986 г. [100], в статье про использование подхода K. Popper в эпидемиологии (подробнее про ‘Popperian Epidemiology’ см. в [9]) и оставался в списке к 2001 г. [87, 88, 102]. Подход вводит в комплекс причинных правил принцип дедукции, хотя в 1988 г. M. Susser критиковал попытки “эпидемиологии K. Popper” устранить индуктивный принцип из данной дисциплины [102] (подробнее см. в нашем обзоре [9]).

Прогностическая эффективность, понятно, определяется дедуктивно – способностью причинной гипотезы, выведенной из наблюдаемой ассоциации, предсказывать неизвестный факт, который является следствием из этой ассоциации [87, 100, 101] (точная формулировка – по [87]¹⁸).

Эффективность прогноза вытекает только из проверки и оценки гипотез, которые можно извлечь, как сказано, из первоначальной ассоциации. M. Susser указывал, что Дж. Милль (John Stuart Mill) в 1843 г. не поддержал “предсказательную идею” (predictive idea), поскольку следствие, предсказанное из теории, приводит к доказательству (carried proof) чего-либо не более, чем уже известное знание. Хотя для Дж. Милля методология установления причинности и была поиском доказательств, а не опровержений, как у K. Popper [100, 101].

Суть этих философских конструкций в том, что если предсказание из ассоциации фальсифицируется (не подтверждается), то дело может быть не в неистинности исходной ассоциации, а в некорректности использованного для подтверждения теста или в недостаточном качестве предсказательного подхода. Но даже если прогноз подтверждается, заключение о получении новых данных следует делать с осторожностью (вероятно, по той же причине) и подкреплять другими каузальными критериями [100, 101].

M. Susser указывал, что принцип предсказательной силы поддерживал известный философ науки И. Лакатос (Imre Lakatos), называя его “избыточным подтверждением” и “тонкой методологической фальсификацией” (‘sophisticated methodological falsification’) в подходе K. Popper по отклонению гипотез [100, 101].

На этом уместно закончить философское обсуждение; важными представляются хоть какие-то практические примеры “прогностической эффективности”. M. Susser приводит в [100, 101] только один, анекдотичный пример, уже разобранный нами ранее в [1, 2] (см. прим. 8 в [1]). В начале исследований о связи рака легкого с курением имелось предположение об иммунитете женского пола к данному заболеванию, поскольку у женщин оно случалось реже (данный рак даже пытались лечить, вводя женские половые гормоны [1]). Но некоторые авторы делали предсказания, исходя из латентного периода рака легкого и факта более позднего времени, когда женщины, сравнительно с мужчинами, начали курить массово. То есть контр-гипотеза предсказала, что частота рака легкого среди более поздних женских когорт повысится, что и наблюдалось [100, 101].

Другим примером, уже неуспешным, является давнее исследование M. Susser причин язвенной болезни, реализовавшееся в вывод о ранних социальных и экологических факторах, обусловливающих патологию [85, 98]. Приводились данные об уровнях стресса для разных популяций/народов вкупе с распространением язвенной болезни, на чем, в принципе, основывалась предсказательная способность. Время, как известно, показало, что этиология этого заболевания – инфекционная [98].

В наших обзорах по критерию “Биологическое правдоподобие” (в тематическом [6] и, более кратко, в [9]) можно найти примеры, когда “прогностическая эффективность” и предсказательные гипотезы при всей привлекательности настолько хромали, что это обусловило десятки тысяч жертв. Не совсем понятно, для чего M. Susser включил данный “критерий” в свой список и придерживался его, видимо, до конца. Это не критерий и не методологический подход. Как можно в данный конкретный момент, когда надо оценить истинность ассоциации для практических шагов, использовать метод, дающий результаты только где-то и когда-то в будущем? Вероятно, такой критерий можно использовать “задним числом”, анализируя уже имеющиеся данные иного плана. Fox G.A., 1991 [115] ввел в экоэпидемиологию “Прогностическую эффективность” от M. Susser; этот пункт в 1998–2000 гг. входил в список каузальных критериев US Environmental Protection Agency (аббревиатуры US EPA или USEPA) [117, 118], но позднее в нем уже не встречается [33, 93, 95] (“экологические” критерии причинности рассмотрены ниже).

Согласованность с текущими фактами и теоретическими знаниями (‘Coherence’ или ‘Coherence or plausibility’). Критерий появляется в монографии 1973 г. [85] в форме просто ‘Coherence’, со смыслом, аналогичным такому же пункту в Сообщении Главного врача США о последствиях курения от 1964 г. (‘The coherence of the association’) [79] – “Согласованность ассоциации с известными фактами природной истории и биологии заболевания”. В комплексе критериев Хилла это также отдельный пункт [10].

В форме просто ‘Coherence’ критерий имел место далее в работах M. Susser 1977–1991 гг. [86, 87, 99–101], однако в словарике по каузальности от 2001 г. [88] данный руководящий принцип был расширен: ‘Coherence or plausibility (theoretical; factual; biological; statistical)’.

То есть – четыре уровня согласованности. Первично они были сформулированы в 1986 г. [86, 100], а затем повторялись в 1988 и 1991 г. [87, 101] (перечислены также в словарике 2001 г. [88]). Эти пункты разобраны в наших обзорах – в [6], затем развернуто – в [8]. Вкратце можно сказать, что, по M. Susser, критерий включает следующие элементы согласованности: 1) с теоретическим правдоподобием (данные должны быть правдоподобными с позиции существующей теории), 2) с фактами, 3) с биологическими знаниями (т.е. “Биологическое правдоподобие”) и 4) со статистическими закономерностями, включающими зависимость “доза–эффект” [86, 87, 100, 101].

Как видим, критерий вобрал в себя и “Биологическое правдоподобие”, и “Биологический градиент” (зависимость “доза–эффект”), которые в комплексе Хилла имели отдельный статус [10]. То есть фактически у M. Susser получается десять критериев (даже 11 с подпунктом ‘Survivability’ – “Жизнеспособность”) против девяти у Хилла. Семь из последних перекрываются с комплексом M. Susser. У этого автора отсутствуют критерии Хилла “Эксперимент” и “Аналогия” [9], но добавлены “Ассоциация”, “Направление”, подпункт “Жизнеспособность” (гипотезы) и “Прогностическая эффективность”.

Так ли все это было нужно для практической оценки истинности эпидемиологических ассоциаций?

Значение комплекса критериев M. Susser – под вопросом

M. Susser расценивается в западной эпидемиологии как авторитет; его имя равновелико (хотя и не равно) с A.B. Hill. Например, в пособии по эпидемиологии от 2014 г. объемом 2498 страниц сказано, что “статья Хилла [1965] не была заменена более поздними попытками ее обогащения (Susser 1977) или вытеснена попытками ограничить причинные выводы скорее дедукцией, чем индукцией (Buck 1975; Rothman 1988)” [119]¹⁹ (последний момент, о виртуальной “эпидемиологии K. Popper”, был рассмотрен нами ранее [9]). Из цитаты видно, что усилия M. Susser в сфере причинных критериев расцениваются как “попытки обогащения”.

То же самое, но уже в утвердительном тоне, можно видеть в некоторых иных источниках, например, в Сообщении Главного врача США о последствиях курения от 2004 г. [120]: “Susser значительно (extensively) усовершенствовал критерии…”. И еще: “Исторический анализ Susser представил аргументы против окостеневших причинно-следственных критериев…” [31]²⁰.

Имя M. Susser применительно к критериям причинности называется в большинстве западных пособий по эпидемиологии; среди цитированных выше, например, в [18, 31, 51, 113, 114]; широко представлено оно также в двух основных оксфордских словарях по эпидемиологии [121, 122].

В апологетической статье Kaufman J.S., Poole C., 2000 [107], которая часто цитируется, указывается следующее:

“Susser работал, по существу, один, чтобы удлинить список критериев для оценки причинности, упорядочить критерии в иерархических категориях, дифференцировать их роли в утверждении и опровержении причинности, изучить их взаимосвязи и начать количественно оценивать вклад критериев в причинные суждения. Однако, поскольку его система причинно-следственных критериев стала более сложной, она поднимает вопросы, связанные с различием Kuhn между функцией научных критериев как ценностями или правилами”²¹.

“Обсуждение Susser каузальных критериев занимает всего лишь краткие 22 страницы в оригинальном тексте [монографии 1973 г.], но это помогло активно обсуждать использование таких критериев, которые сохраняются до сегодняшнего дня, включая существенные уточнения у самого Susser”. “Выработка и расширение Susser этого списка за последующие годы [1977–1991] составляют самую подробную и продолжительную попытку разработать критерии причинности в области эпидемиологии” [107]²².

Указывалось также [107], что использование причинных критериев – только одна из пяти стратегий доказательности в эпидемиологических исследованиях, которые входили в монографию Susser M., 1973 [85]²³.

Важным ряду авторов [107, 125] представляется то, что M. Susser попытался ввести иерархию критериев [87, 100, 101] и их взвешивание (раздел по иерархии и взвешиванию критериев запланировано представить в следующей публикации). Указывается на ‘scoring system’ [33, 125] и балльную систему подсчета очков [33, 107], но нами такие данные в соответствующих публикациях M. Susser [86–88, 99–101] не обнаружены. Иерархия заключается, возможно, в выстроенной последовательности критериев по приведенному выше списку.

Нам представляется, что значимость разработок M. Susser в плане причинных критериев преувеличена, причем такой вывод был сделан только при подготовке настоящего сообщения, с интенсивным углублением в соответствующий материал, но не в обзорах [1–9] ранее. M. Susser, действительно, уделил много внимания попыткам превратить комплекс критериев из основы для суждения в некие правила, но выглядит все это не слишком жизненно. Априори ясный из “Временной зависимости” критерий “Направление” явно лишний, равно как и выделение в отдельный пункт первоначальной ассоциации. “Жизнеспособность” гипотезы при проверке исследованиями с иными дизайнами также не слишком практична, поскольку не ясно, как ее использовать на деле – сколько надо дизайнов и можно ли делать выводы при разночтении результатов. Про дедуктивный критерий “Прогностическая эффективность” уже было сказано выше, что эта, во многом направленная на факты из будущего, методология вряд ли применима в случаях, когда необходимо получить оперативный ответ для, к примеру, неотложных мероприятий в области здравоохранения и социальной эпидемиологии. В которой M. Susser, как отмечалось, рассматривается одним из основателей.

В результате нам не известно ни одной эпидемиологической работы, в которой “критерии Susser” использовались бы для доказательности. В то время как для “критериев Хилла” таких публикаций масса, и часть из них была проанализирована нами ранее [6, 8, 9]. С другой стороны, как указывалось, некоторые руководящие принципы M. Susser легли в основу особого комплекса причинных правил для экоэпидемиологии [115, 117, 118, 125] (и др.; подробно ниже).

Постулаты хотя и известны, но мало где опубликованы

Если для B. MacMahon с сотрудниками и для M. Susser можно сказать, что их широкая популярность в плане критериев причинности вряд ли отвечает реальному вкладу, то для Alfred Spring Evans (1917–1996; США) это, на наш взгляд, скорее наоборот. Данный исследователь, авторитетный специалист по каузальности инфекционных патологий (включая вирусные формы рака и т.п.), разработал универсальные “постулаты” причинности инфекционных и хронических заболеваний вкупе²⁴.

Нам известно три списка постулатов, и все – в чем-то разные, и все – под авторством A.S. Evans. Аналогично тому, что имеет место с древними летописями или сагами. Один список, полный (10 пунктов), включен в статью Evans A.S., 1976 [127], другой, укороченный (8 пунктов) – в статью Evans A.S., 1978 [128], а третий, по логике наиболее полный (снова 10 пунктов, но более развернутых), – в монографию Evans A.S., 1993 [129].

Несмотря на относительную известность как исследований A.S. Evans, так и его объединенных постулатов, даже упоминания о них отсутствуют в большинстве пособий по эпидемиологии. Среди цитированных здесь ранее – это [18, 35, 51, 65, 69, 114]. Есть отдельные упоминания про этого автора (чаще про его исторические обзоры по постулатам Генле–Коха [127, 128]) в немногих источниках [31, 82, 113, 120, 130, 131] (вновь приводятся только использованные выше ссылки). Но полный список, причем только в версии 1976 г. [127], нами был обнаружен лишь в словаре on-line по клинической эпидемиологии и доказательной медицине Gay J., 2005 [132], и только в одном из двух [121, 122] оксфордских словарей по эпидемиологии – под редакцией J. Last [121]. Последний словарь переведен на русский язык и, таким образом, перевод постулатов A.S. Evans может быть назван типа “синодальным” [121]²⁵. Его цитирование обнаружено нами в российской статье по этиологии инфекционных заболеваний [133], но не в отечественных пособиях по эпидемиологии [65, 134, 135] (и др.). Есть список постулатов от 1976 г. и в Интернете, на околомедицинских сайтах.

Поскольку второй список из Evans A.S., 1978 [128] почему-то укороченный и как бы “по-памяти” (такое впечатление), то ниже представлены первая и последняя версии.

Постулаты A.S. Evans от 1976 г. – только они и известны в иных источниках

В переводе оксфордского словаря по эпидемиологии под редакцией J. Last; 2009 [121], со ссылкой на [127]:

1. Превалентность болезни должна быть значительно выше у лиц, подвергающихся действию гипотетической причины болезни, нежели у неэкспонированных контрольных лиц. [критерий “Ассоциация”.]

2. Экспозиция предполагаемой причиной болезни должна чаще встречаться среди больных, чем среди лиц, не страдающих болезнью, при условии, что остальные факторы риска равны. [Исследование “случай–контроль”.]

3. Инцидентность болезни должна быть значительно выше у лиц, подвергающихся действию предполагаемой причины, нежели у контрольных лиц, как показывают проспективные исследования. [Когортное исследование.]

4. Болезнь наступает после экспозиции предполагаемой причиной с нормальным или логнормальным распределением длительности инкубационных периодов. [Критерий “Временная зависимость.]

5. Спектр реакций человека на воздействие должен соответствовать логичному биологическому градиенту – от легких до выраженных. [Критерий “Биологический градиент”.]

6. Измеримая реакция на экспозицию предполагаемой причиной должна быть наиболее вероятной у лиц, которые ранее такому воздействию не подвергались (например, антитела, раковые клетки), или она должна увеличиваться в размерах при повторном воздействии; такие реакции у лиц, не подвергавшихся воздействию, должны возникать редко. [Оригинальный критерий; отчасти включает “Биологическое правдоподобие” (суррогатные endpoints) и “Биологический градиент”.]

7. При экспериментальном воспроизведении у животных или людей болезнь должна чаще возникать у правильно экспонированных гипотетической причиной, чем у людей и животных, не экспонированных. Такое воздействие может быть умышленным у добровольцев, экспериментальным у животных или следствием изменения естественной экспозиции. [Критерии “Биологическое правдоподобие” и “Эксперимент”.]

8. Устранение или модификация предполагаемой причины должны уменьшить инцидентность болезни (например, аттенуация вируса, удаление смолы из сигарет).

9. Предотвращение или модификация реакции хозяина на экспозицию предполагаемой причиной должны сократить частоту болезни или устранить ее (например, вакцинация, прием гипохолестеринемических препаратов, специфический лимфоцитарный фактор передачи при раке). [Критерий “Эксперимент контрафактический.]

10. Все закономерности и данные должны иметь биологический и эпидемиологический смысл. [Критерии “Биологическое правдоподобие” и “Согласованность с текущими фактами и теоретическими знаниями”.]²⁶.

Как видим, в списке к критериям A.B. Hill и M. Susser добавлены исследования сразу двух эпидемиологических дизайнов – “случай–контроль” и когортное. Такой расширенный подход, ясно, намного усилит доказательность причинности. Единственный вопрос – почему два названных стандартных типа исследований, которые могут проводиться, а могут и не проводиться (тем более вкупе), названы “постулатами” причинности.

Постулаты A.S. Evans от 1993 г: ‘Henle-Koch-Evans postulates’

В 1993 г. A.S. Evans выполнил монографию под названием “Причинность и патология: хронологический вояж” [129]. В этой работе 76-летний автор провел в том числе исторический экскурс в развитие принципов установления каузальности, включая профессиональную медицину. Рассмотрены этапы формирования критериев причинности, отчасти до Хилла и, подробно, из его статьи 1965 г. [10]. Следует отметить, что, ранее, ни в одной своей публикации по причинности, A.S. Evans не называл A.B. Hill (в отличие от M. Susser) [127, 128]. Нами предполагалось, что упоминание A.B. Hill только в монографии 1993 г., возможно, объясняется тем, что это посмертно (A.B. Hill умер в 1991 г.) [2]. Во всяком случае, выполнивший обзор монографии 1993 г. [129] M.E. Wegman выразил явное удовлетворение тем, что “Evans подробно цитирует великого биостатистика сэра Austin Bradford Hill” [136]. Видимо, подразумевалось “наконец-то”.

Монографии Evans A.S., 1993 [129] нет в свободном доступе, но частичное отображение ее в Google-book позволило реконструировать нужный материал. Нам не известны источники, которые его цитируют или воспроизводят.

Сам A.S. Evans, представив в монографии 1993 г. [129] свои постулаты (и уточнив, что он тоже разрабатывал их, “не зная публикации Hill A.B., 1965 [10]”), указывает, что это не он, а юрист Bert Black и эпидемиолог David Lilienfeld “предложили другой набор руководящих принципов, которые необходимо выполнить для получения эпидемиологических доказательств в судебных процессах, связанных с правонарушениями в области токсикологии”. “Они называют эти принципы постулатами “Генле–Коха–Эванса” (‘Henle–Koch–Evans’), которые представляют то, что я с иронией (tongue-in-cheek) назвал “Унифицированной концепцией причинно-следственной связи” (Evans, 1976)” [129]²⁷.

Почему 76-летний A.S. Evans вдруг начал с иронией (иные переводы конструкции – “лукаво” и “насмешливо”) отзываться о своих постулатах 1976–1978 гг.? Вероятно, потому, что с 1976 г. по 1993 г. они так и не были широко внедрены в причинную практику медицины. Например, в переиздании “Основ эпидемиологии” A.M. Lilienfeld от 2015 г. [137] сказано следующее: “В 1976 г. Evans синтезировал структуру, применимую как к инфекционным, так и к неинфекционным патологиям – единую концепцию причинно-следственной связи. Однако эпидемиологи не приняли (adopt) эту концепцию”.

Исходная публикация Black B., Lilienfeld D., 1984 [138] с постулатами, опубликованная в юридическом журнале Нью-Йорка, нашлась, и там действительно есть 10 пунктов “Генле–Коха–Эванса”, но они опять не совпадают с теми, которые выданы за них в монографии A.S. Evans, 1993 [129]. Более всего пункты из [138] похожи на положения из Evans A.S., 1976 [127], но слова частично иные. Это уже четвертый список “Постулатов Эванса”.

Остается только привести ниже материал, представленный самим A.S. Evans в монографии 1993 г. [129].

Итак, “Постулаты причинной обусловленности профессиональных заболеваний” из Evans A.S., 1993 [129], где указано, что материал взят “из Evans A.S., 1986” (ссылка нами не обнаружена); “с разрешения”:

“1. Распространенность заболевания должна быть выше у тех, кто подвергается предполагаемым причинам на рабочем месте, чем у тех, кто не подвергался такому воздействию либо в тех же условиях, либо в других аналогичных условиях; если возможно, это должно быть показано в согласованных (matched) контролях. [Критерии “Ассоциация” и исследование “случай–контроль”.]

2. Для воздействия предполагаемой причины должно быть четко продемонстрировано на исторических и/или лабораторных данных, что оно встречается чаще у людей с заболеванием, чем у тех, у кого нет патологии, когда все другие факторы остаются постоянными и с большой вероятностью, что они не вызывают болезнь. [Исследование “случай–контроль”.]

3. Риск развития патологии должен увеличиваться с увеличением продолжительности и интенсивности воздействия предполагаемой причины. [Критерий “Биологический градиент”.]

4. В проспективных исследованиях должно быть показано, что заболеваемость выше у тех, кто был подвержен предполагаемой причине, чем у тех, кто не подвергался такому воздействию. [Когортное исследование.]

5. Временная зависимость: заболевание должно следовать за воздействием предполагаемой причины на рабочем месте, и до начала работы на рабочем месте должны отсутствовать как воздействие, так и заболевание. [Критерий “Временная зависимость.]

6. Следует исключить другие причины того же заболевания за пределами рабочего места или, если они есть, оценить риск, связанный с каждым воздействием. [Поиск вмешивающихся факторов (confounder); отчасти – критерий “Специфичность”.]

7. Должно быть показано объективными доказательствами, что биологический градиент ответа на предполагаемую причину проявляется регулярно, или же увеличивается после воздействия предполагаемых причин. [Критерий “Биологический градиент”.]

8. Устранение или изменение предполагаемой причины, либо ее передачи, или защита работника от нее, должны уменьшить заболеваемость. [Критерий “Эксперимент контрафактический.]

9. По возможности следует продемонстрировать экспериментальное воспроизведение болезни у восприимчивых животных или людей, случайно или намеренно подвергшихся воздействию предполагаемой причины. [Критерии “Биологическое правдоподобие”, “Эксперимент” и “Согласованность с текущими фактами и теоретическими знаниями”.]

10. Связь между причиной и следствием должна быть показана в нескольких исследованиях, иметь биологический и эпидемиологический смысл и соответствовать естественному течению болезни”. [Критерий “Постоянство ассоциации”; критерии “Биологическое правдоподобие”, “Эксперимент” и “Согласованность с текущими фактами и теоретическими знаниями”.]²⁸

Все-таки приведенный список представляется несколько громоздким и, местами, чрезмерным в плане повторов для практического применения. С другой стороны, универсальность критериев для всех патологий делает их уникальными.

Руководящие принципы A.S. Evans и N.E. Mueller: причинность рака вирусной этиологии

В работе 1990 г. указанных авторов приведены следующие ‘guidelines’ по отнесению вируса к предполагаемой причине рака [139]²⁹:

Эпидемиологические принципы.

1. Географическое распространение инфекции, вызванной вирусом, должно быть таким же, как и у опухоли, с которой она связана, с поправкой на временной период инфекции и присутствие кофакторов, которые, как известно, играют важную роль в развитии опухоли. [“Ассоциация”.]

2. Наличие вирусного маркера (высокие титры антител или антигенемия) должно быть выше в случаях, чем в соответствующих контрольных группах при тех же географических условиях, как показано в исследованиях “случай–контроль”. [Исследование “Случай–контроль”.]

3. Вирусный маркер должен предшествовать опухоли, и у людей с маркером должна наблюдаться значительно более высокая частота опухоли, чем у людей без него. [“Временная зависимость” и “Специфичность”.]

4. Предотвращение заражения вирусом (вакцинация) или контроль за реакцией хозяина на него (например, отсрочка времени инфицирования) должны снизить частоту возникновения опухоли. [“Эксперимент контрафактический”.]

Вирусологические принципы.

1. Вирус должен быть способен трансформировать клетки человека in vitro в злокачественные. [“Биологическое правдоподобие”, “Согласованность”.]

2. Вирусный геном или ДНК должны быть продемонстрированы в опухолевых клетках, а не в нормальных клетках. [“Ассоциация”.]

3. Вирус должен быть способен индуцировать опухоль у восприимчивого экспериментального животного, и нейтрализация вируса перед инъекцией должна предотвратить развитие опухоли. [“Биологическое правдоподобие”, “Эксперимент контрафактический”.]

Как видим, приведенные руководящие принципы охватывают пять критериев Хилла, критерий M. Susser “Ассоциация” и, как было также с предыдущим списком, вновь обязательное эпидемиологическое исследование – “случай–контроль”. Данный комплекс (а также критерии Хилла) используется МАИР (IARC) и Национальным институтом рака США [140].

Аналогии A.S. Evans и D.L. Katz с соавторами: критерии причинности в криминалистике и эпидемиологии

Эти построения были сформулированы в работе Evans A.S., 1978 [128] и аутентично воспроизведены в пособии по эпидемиологии Friis R.H., Sellers T.A., 2014 [130].

Как сказано в [128], “иной взгляд на причинно-следственную связь агента с патологией может быть сформулирован в юридических терминах”. И – представлен сравнительный материал (табл. 1).

Есть сходные мысли и в пособии по эпидемиологии Katz D.L. et al., 2014 [141], вероятно, независимые, без ссылок (табл. 2). Хотя первое издание этого пособия датируется 1996 г., т.е. его авторы могли быть знакомы с конструкциями из Evans A.S., 1978 [128].

И табл. 1, и табл. 2 (особенно вторая) производят беллетристическое впечатление. Но, как видим, такие вопросы и аналогии затрагиваются в весьма серьезных источниках.

Результаты эпидемиологических исследований нередко используются в судебных заседаниях [142–149]. Отчасти эти вопросы рассматривались нами ранее: правило Дауберта для величины относительного риска (RR) более двух [3, 8]. Трудность, однако, в том, что эпидемиологические риски касаются групп и популяций, а не индивидуума [35, 65, 81, 82, 114, 116, 119, 121, 122, 131, 137, 141] (см. также в [9]).

В первом (2002) и третьем (2016) изданиях пособия по эпидемиологии R.S. Bhopal [131] (второго мы не имеем) есть рассуждения по этому поводу, с цитатой, приписанные какой-то работе Evans A.S., 1978, причем для цитаты указана даже страница. Это, однако, не рассмотренная выше публикация Evans A.S., 1978 [128] (не совпадает ни материал, ни номера страниц), хотя в обоих изданиях указанного пособия R.S. Bhopal [131] единственная подобная ссылка – как раз [128]. В связи с данной растиражированной на десятилетия ошибкой в источнике, нам придется поверить R.S. Bhopal, что представленный ниже материал – действительно A.S. Evans от 1978 г. (через PubMed или по цитате через Google такая статья не обнаружена).

Сказано так [131]:

“Эпидемиологические данные трудно (а может – и невозможно) использовать в юридических делах о физических лицах. Процитируем Evans, обсуждавшего этот вопрос в США: “Правовые требования связаны с риском для личности истца, и является ли преобладание доказательств подтверждением заключения о том, что данное “более вероятное” воздействие привело к этой болезни или травме у данного лица” (1978, с. 194).

Evans утверждает, что для юридического подтверждения требуется более высокий порядок доказательности и специфичности сравнительно с эпидемиологическим доказательством; делается вывод о том, что эпидемиологические данные часто неприменимы в подобном контексте. Эпидемиология – это наука, основанная на исследованиях групп, и она не может быть непосредственно применима к отдельным людям, что является неотъемлемым ограничением. Точно так же фактор, для которого на основе дисциплины, имеющей дело с отдельным человеком (например, токсикологии или патологии) показано, что он вызывает болезнь у индивидуума, не может быть очевидным как вредный фактор для популяции. Последнее потому, что вредные эффекты могут быть сбалансированы полезными³⁰. Это – неотъемлемое ограничение научной дисциплины об индивидууме. Проблема заключается не в самой эпидемиологии, а в том, кто применяет эпидемиологию в подобных условиях. Законодательство также экстраполирует данные о популяции на человека. Стандарт доказательности в эпидемиологии не имеет более низкого порядка, чем в юриспруденции, но он имеет другой порядок и служит другой цели. Проблема в том, что часто наилучшее, что мы можем предложить человеку – это средний риск, полученный из исследования групп, подобных этому человеку” (конец цитаты)³¹.

Казалось бы – все сказано и выхода нет. Но и здесь мы (как было с опытами на животных [9]) имеем пример, когда критерии причинности Хилла дотянулись туда, куда, по логике, они не могут дотянуться. С популяции – на индивидуума: эпидемиологические правила каузальности в том числе для конкретного человека.

Критерии причинности, используемые на уровне отдельного исследования (уровень I) [62, 164]

Причинно-следственная связь никогда не может быть выведена на основе единственного эпидемиологического исследования, но вероятность того, что наблюдаемая связь является причинной, повышается, если соблюдены некоторые из следующих критериев:

1) минимальный вклад вмешивающихся факторов (confounding);

2) минимальный вклад смещения (bias);

3) ограничение случайных вариаций;

4) относительно сильная ассоциация;

5) монотонная связь “воздействие – заболевание”, иначе называемая ассоциацией “воздействие – реакция” или “доза–реакция” [т.е. зависимость “доза–эффект”];

6) внутреннее постоянство [ассоциации] (consistency), примером которой является сходство моделей “воздействие – реакция” среди различных подгрупп исследуемых;

7) совместимость временной последовательности воздействия и исхода с известной или предполагаемой латентностью заболевания;

8) биологическое правдоподобие, т.е. причинная связь между воздействием и заболеванием должна быть, как минимум, биологически возможной (не может противоречить физической теории или биологическим принципам).

Таким образом, на уровне I мы видим использование критериев “Ассоциация”, “Сила связи”, “Постоянство ассоциации”, “Временная зависимость”, “Биологическое правдоподобие”, “Согласованность с текущими фактами и теоретическими знаниями” и “Биологический градиент”. Итого шесть критериев Хилла из девяти и один критерий M. Susser. Важным представляется использование критерия “Постоянство ассоциации” на уровне единственного исследования после стратификации группы. В данном случае имеется перекликание с упомянутыми выше (см. прим. 5) двумя первыми “географическими” критериями из MacMahon B. et al., 1960 [53] – наличие/не наличие эффекта у разных этнических и профессиональных групп, социальных классов, полов и пр.

Пропись P. Cole для первого уровня дает исследователю инструкцию, как распорядиться результатами даже единственного исследования, чтобы сделать их наиболее убедительными.

Критерии причинности, используемые на уровне комплексных исследований (уровень II) [62, 164]

Установление этиологической роли конкретного воздействия при возникновении заболевания в идеале требует эпидемиологических данных, соответствующих и воспроизводимых экспериментов на животных и опытов на молекулярно-клеточном уровне. Иногда преднамеренное или непреднамеренное изменение, либо естественный эксперимент, значительно облегчают этиологический вывод: это происходит, например, когда профессиональная группа подвергается воздействию высоких уровней агента, редко встречающихся в других условиях³³, или, напротив, когда религиозная группа избегает воздействия, которое обычно широко распространено, или же вводится вакцина, которая создает коллективный иммунитет против определенного фактора.

Однако указанные эксперименты, подходы и наблюдения редко выполняются все, вкупе. Вместо этого следует руководствоваться наилучшими доступными медико-биологическими данными, чтобы правильно интерпретировать результаты нескольких эпидемиологических исследований. Здесь необходимо учитывать следующие критерии:

1) постоянство (consistency) ассоциации, т.е. схожесть (отсутствие гетерогенности) результатов, полученных разными авторами с использованием разных дизайнов исследований в разных популяциях;

2) неопровержимые (overwhelming) медико-биологические доказательства [“Биологическое правдоподобие”] слабых ассоциаций, тогда как для сильных ассоциаций опора на мощные доказательства менее важна;

3) совместимость (compatibility) моделей “воздействие – реакция” в различных исследованиях, изучающих эту зависимость при различных диапазонах экспозиции;

4) согласованность (coherence), которая требует, чтобы результаты эпидемиологических исследований были совместимы с экологическими закономерностями и временными тенденциями. Такими, например, как увеличение заболеваемости раком легкого с течением времени после увеличения потребления табачных изделий населением;

5) специфичность (specificity), которая существует, когда один тип патологии последовательно связан с одним типом воздействия, а не с несколькими воздействиями, обусловливающими эту патологией, и не тогда, когда один тип воздействия связан с несколькими патологиями;

6) биологическую аналогию (analogy), которая возникает, когда показано, что подобное воздействие вызывает аналогичное заболевание у другого вида или другую форму того же заболевания у людей. Например, продемонстрировано, что вирусы вызывают лейкоз у нескольких видов животных и, по крайней мере, одну редкую форму лейкоза у людей.

Отмечается, что ни один из этих критериев нельзя рассматривать как абсолютно необходимый для причинного вывода (sine qua non). Но доказательства причинно-следственной связи усиливаются, когда выполняется большинство из них [62, 164].

На втором уровне, таким образом, используются почти все критерии Хилла. Пропущены только два: “Сила связи” и “Временная зависимость”, которые должны были анализироваться на уровне I по каждому отдельному исследованию.

Критерии причинности, используемые на персональном уровне конкретного человека (уровень III) [62, 164]

Причинно-следственная связь может быть установлена окончательно: между конкретным воздействием как сущностью (entity), и конкретным заболеванием как сущностью. Напротив, невозможно окончательно установить таковую связь между воздействием и конкретным заболеванием данного человека, например, между курением у пациента и раком легкого. Однако можно дедуктивно сделать вывод о том, что заболевание конкретного человека, скорее всего, было вызвано указанным воздействием.

Чтобы сделать этот вывод, должны быть выполнены все следующие критерии [142]:

1. Данное воздействие как сущность должно быть установленной причиной рассматриваемого заболевания как сущности (уровень II).

2. Соответствующее воздействие на конкретного человека должно иметь свойства, сопоставимые (с точки зрения интенсивности, продолжительности, связанной латентности и т.д.) с теми, которые, как было доказано, вызывают рассматриваемое заболевание.

3. Заболевание у указанного человека должно быть идентично или находиться в пределах симптоматологического спектра болезни, которая, как сущность, этиологически связана с воздействием.

4. Пациент не должен иметь контакта с другой установленной или вероятной причиной интересующего заболевания. Если пациент подвергся воздействию как рассматриваемого фактора (например, курения), так и другого причинного агента (например, асбеста), то индивидуальная атрибутивность становится функцией нескольких RR, все из которых оценены сравнительно с не подвергавшимися воздействиям:

а) RR для тех, кто подвергся только рассматриваемому воздействию;

б) RR для тех, кто подвергся только воздействию другого причинного фактора (факторов);

в) RR для тех, кто подвергся комбинации этих воздействий.

5) RR должен быть достаточно высоким (например, 2 или более).

Последний критерий проистекает из того факта, что RR включает базовый компонент, равный “1”, который характеризует неэкспонированных, плюс еще один компонент, который применяется только к подвергшимся воздействию. Когда RR > 1, но <2, то человек, который подвергся воздействию, и у которого развилось заболевание, более вероятно заболел по причинам, не полностью связанным с воздействием. Например, если у курящего 55-летнего мужчины риск первого сердечного приступа в следующие пять лет составляет 6%, а у некурящих человека того же возраста – 4% (RR = 1.5), то только 33% риска у курильщика (т.е. 1/3 от общего числа в 6%) можно отнести к его курению. Но когда RR > 2, то конкретный человек, который подвергся воздействию и приобрел рассматриваемую патологию, более вероятно заболел от воздействия, чем от иных причин [62, 164].

Построения с величиной RR, на которых основано также “правило Дауберта” в судах США, подробнее рассматривалось нами ранее [3, 8].

На наш взгляд, не слишком известное и цитируемое руководство Cole P., 1997 [142] имеет большую важность для различных экспертных советов, устанавливающих причинную связь между профессиональными воздействиями и патологиями. Все разложено по пунктам. В отечественной литературе имя P. Cole (эпидемиолога) нам не встретилось, равно как в большинстве западных пособий по эпидемиологии и в двух упоминавшихся оксфордских словарях по этой дисциплине [121, 122].

Итак, повторим, что вездесущие критерии Хилла смогли дотянуться даже до уровня конкретного индивидуума.

Смысл термина

В пособиях по эпидемиологии (например, в [114, 187]) пункт ‘alternative explanations’, как правило, не включен в критерии причинности, но уточнено, что есть “три альтернативы” для объяснения ассоциации: уклоны (bias), вмешивающиеся факторы (confounder) и случайная ошибка (chance, random error). В оксфордском словаре по эпидемиологии термин связывают только с конфаундерами (confounder) [122], в чем видна недоработка. В целом конструкция ‘alternative explanations’, без уточнений (вероятно, и так ясно), встречается во многих эпидемиологических источниках (например, в пособиях [119, 131, 141]). Выше разбирался пример использования этого принципа в списке принципов индивидуальной каузальности для медицины и судебной практики [169].

Пункт “Отсутствие альтернативных объяснений” как равнозначный среди критериев Хилла

Все последние десятилетия используемые МАИР (IARC) критерии причинности представляют собой практически традиционный комплекс Хилла (1987–2012) [140, 188, 189] (и др.). Но в документе 1980 г., под авторством N.E. Breslow и N.E. Day, изложен следующий комплекс критериев, причем в особой последовательности [190]:

1) “Дозовая зависимость” (‘Dose response’);

2) “Специфичность риска патологии для подгрупп” (‘Specificity of risk to disease subgroups’);

3) “Специфичность риска к воздействиям по субкатегориям” (‘Specificity of risk to exposure subcategories’);

4) “Сила ассоциации” (‘Strength of association’);

5) “Временная связь риска с воздействием” (‘Temporal relation of risk to exposure’);

6) “Отсутствие альтернативных объяснений” (‘Lack of alternative explanations’) – т.е. конфаундеров и смещений (bias), влияющих на ассоциацию.

7) “Пункты, которые невозможно рассмотреть на основе единственного исследования” (‘Considerations external to the study’) – “Постоянство ассоциации”, “Эксперимент контрафактический”, “Биологическое правдоподобие” + “Согласованность с текущими фактами и теоретическими знаниями”.

Видно, что включены все критерии Хилла, кроме “Аналогии”, но добавлен еще пункт с доказательством отсутствия вмешивающихся факторов (конфаундеров) и смещений (bias) – “Альтернативные объяснения”.

В документе IARC-1980 [190] названный комплекс приведен с упоминанием Сообщения Главного врача (Surgeon General) США о последствиях курения от 1964 г. [79], публикации Hill A.B., 1965 [10] и работы Cornfield J. et al., 1959 [191]. Последний автор является одним из основателей теории вмешивающихся факторов (“третий фактор” [191]), с соответствующей градацией RR, что рассматривалось нами ранее [3, 8]. Получается, что введение пункта с “альтернативными объяснениями” ассоциации, это, вероятно, попытка добавить к критериям Хилла построения J. Cornfield.

Обнаружена аналогичная по названию документа IARC-1980 [190] работа тех же авторов – Breslow N.E. et al., 1978 [192], но в ней нет никаких критериев причинности. Таким образом, публикация IARC-1980 [190], по нашим данным, получается первой, где введен критерий “Отсутствие альтернативных объяснений”.

Между тем, этот пункт – лишний согласно логике и философии причинности. Он напоминает сказку про “суп/кашу из топора”: ведь все критерии причинности для обсервационных исследований (Хилла и пр.) направлены именно на то, чтобы оценить вероятность отсутствия в ассоциации эффектов случайности (chance), конфаундеров (confounder) и уклонов (bias) [5–8]. Корректные рассуждения, что именно критерии Хилла служат для устранения “альтернативных объяснений”, были обнаружены нами только в пособии по эпидемиологии Szklo M., Nieto F.J., 2019 [35]. Ведь полностью элиминировать неизвестные конфаундеры невозможно ни при каком подходе, даже в рандомизированном контролируемом испытании (рандомизация и направлена в том числе на попытку “уравновесить” неизвестные конфаундеры и иные неопределенности) [35, 82, 119, 168]. Не говоря уже об обсервационных дизайнах [193, 194].

И был бы документ [190] с указанным лишним критерием единичным, если бы позже не появились аналогичные построения, которые вошли в весьма популярное пособие и, даже, получили пышное наименование.

В 1991 г. указанный комплекс критериев из IARC-180 [190] был воспроизведен в документе Комитета по канцерогенным соединениям в продуктах питания от Минздрава Великобритании [195].

В критериях причинности из пятого [82] и шестого (посмертно) [196] изданий популярного пособия по эпидемиологии под авторством Leon Gordis, помимо восьми положений Хилла (кроме, как водится, “Аналогии”), шестым пунктом стоит “Рассмотрение альтернативных объяснений” (“Consideration of alternate explanations”). Опять – на равных с остальными критериями. Смысл – вновь в устранении влияния “третьих” факторов [82, 196], хотя, как указывалось выше, для критериев Хилла это как “пятое колесо к телеге”.

В пятом издании пособия [82] сам, тогда еще живой, L. Gordis приводил истоки: в 1986 г. комиссия Минздрава США предложила названный комплекс при оценке эффекта предродовых мероприятий, каковые критерии и были опубликованы в Gordis L. et al., 1990 (глава в монографии) [197]. Авторы [82, 196, 197] не пересекаются с авторами IARC-1980 [190]; в 1980-х гг. L. Gordis в соответствующих работах на тему еще ничего подобного не публиковал [198, 199]. Вряд ли совпадение положений в [190] и [82, 196, 197] есть результат параллельных озарений; скорее всего, как было в случае с критериями от R.A. Stallones [111], “кто-то когда-то чего-то вычитал из кого-то” (см. в [2]).

Тем не менее, вероятно благодаря пособиям L. Gordis, включение пункта “Lack of alternative explanations” в критерии Хилла можно встретить и в относительно недавних работах по каузации, например, 2008 г. [200] и 2015 г. [201]³⁹. Есть аналогичный пункт и в некоторых вариантах модифицированных критериев Хилла для экологии и экотоксикологии [33, 145, 202–205] (подробно ниже).

Пункт “Отсутствие альтернативных объяснений” как дополнительный к критериям Хилла; “Бристольские критерии”

Стараниями, по всей видимости, Andrew G. Renehan из Манчестера, который исследовал (с соавторами) связь между избыточной массой тела и частотой рака, положение “Lack of alternative explanations”, вместе с еще несколькими пунктами (ниже), вошло дополнительными критериями после комплекса Хилла и получило название “Бристольские критерии” (“Bristol criteria”) [194, 206–208]. В этих работах приводилась ссылка на публикацию Lawlor D.A. et al., 2004 [209], где были соответствующие построения, хотя и не структурированные терминологически. Почему “Бристольские критерии”? А потому, что авторы публикации [209] в первую очередь относились к университету в Бристоле, Великобритания. Сами же они такого названия не давали.

И вот, теперь можно видеть следующие “Bristol criteria” каузации, дополнительные к девяти критериям Хилла [194, 206–208]:

• “Соответствующая поправка на ключевые вмешивающие факторы” (“Appropriate adjustment for key confounding factors”);

• “Погрешность измерения” (“Measurement error”);

• “Оценка оставшихся вмешивающихся факторов” (“Assessment of residual confounding”);

• “Отсутствие альтернативных объяснений” (“Lack of alternative explanations”).

В презентации Renehan A.G., 2016 [206] как наиболее важные отмечены три критерия Хилла – “Временная зависимость”, “Сила ассоциации” и “Специфичность”, а также два “Бристольских критерия” – первый и последний.

Приведенным материалом “Бристольские критерии каузации”, собственно, и ограничиваются. Через PubMed выявляются иные “Bristol criteria”, относящиеся не к каузации, а к диагностике остеомиелита [210] (и др.; три ссылки) или к хирургии [211]. Поиски материала в русскоязычных публикациях идентифицировали только некую “Бристольскую шкалу формы стула” вкупе с “Римскими критериями”, где стул – это не мебель, а критерии тоже соответствующие [212] (и др.). Вся такая “мимикрия” только запутывает.

Подводя итог, можно сказать, что данные “пятые колеса от телеги”, которые рассматриваются почему-то как дополнительные к критериям Хилла, являются не критериями, а либо необходимыми методологическими подходами обсервационного исследования (первые три пункта), либо целью применения собственно критериев Хилла (“Отсутствие альтернативных объяснений”). Возможно, это нагромождение и оправдано для некоторых специальных исследований [194, 206–209], но вряд ли оно корректно с позиции философской концепции причинности.