Радиационная биология. Радиоэкология, 2021, T. 61, № 6, стр. 563-606

История критерия “Biological plausibility”. Перекрывание смыслов с критерием “Coherence” [7]

Впервые подходящий пункт появляется в 1950-е – начале 1960-х годов (Wynder E.L., 1956; Lilienfeld A.M., 1957 (введен термин); Lilienfeld A.M., 1959; Sartwell P.E., 1960 [7]). В Сообщении Главного врача США о последствиях курения от 1964 г. [10] данный пункт был заменен критерием “Coherence” – согласованностью с известными фактами из природной истории и биологии заболевания.

В 1965 г. A.B. Hill [1] добавил к “Biological plausibility”, вероятно, из работ Lilienfeld A.M., 1957; 1959 [7], пункт “Coherence”, вероятно, из Сообщения о последствиях курения от 1964 г. [10]. При этом первый критерий у Хилла получил несколько иной смысл, а именно собственно правдоподобие зависимости в широком биологическом плане.

M.W. Susser, по крайней мере с 1977 г. [11], развивал критерий “Coherence”, включающий “Биологическое правдоподобие”.

Далее критерий “Coherence” в ряде источников был вытеснен критерием “Biological plausibility”. Отметим к тому же, что смысл “Биологического правдоподобия” порой совпадает с тем, что понимают ныне и под критерием “Эксперимент” [12, 13] (см. ниже).

В модифицированных для экоэпидемиологии критериях Хилла “Biological plausibility” и “Coherence” заменены на “Biological concordance” (“Биологическая согласованность”) [13].

Сущность критерия – интеграция данных из различных дисциплин [7]

Тема внедрения в эпидемиологические доказательства данных из биологии, медицины (“биомедицинские знания”), токсикологии, фармакологии, экологии и иных дисциплин, равно как и обратный подход, – поверка биологических фактов эпидемиологическими закономерностями, весьма широка:

“Эпидемиология, молекулярная патология (в том числе химия, биохимия, молекулярная биология, молекулярная вирусология, молекулярная генетика, эпигенетика, геномика, протеомика и другие молекулярные подходы), а также эксперименты на животных и клетках in vitro, должны рассматриваться как важная интеграция доказательств в определение канцерогенных эффектов для человека” (Институт рака США, 2012) [14] (оригинал цитаты см. в [7]).

Приведенные перечни показывают, что данные из почти любой сферы медико-биологических и молекулярно-клеточных дисциплин могут внести важный вклад в поиск доказательств для эпидемиологических изысканий какой угодно практической значимости. Это, ясно, придает практическую значимость и самим исследованиям любой кажущейся фундаментальности и теоретичности.

Суть критерия [7]:

• Соответствие общенаучным знаниям (научные факты и законы, которые имеют отношение к предполагаемой причинно-следственной связи; научное правдоподобие ассоциации).

• Поддержка лабораторными экспериментами in vitro и на животных.

• Наличие биологических и социальных моделей, механизмов, объясняющих связь. Рассматриваются на разных уровнях биологической и социальной организации, от молекулярно-клеточного до популяционного (например, на уровне поведенческих реакций, способствующих канцерогенности фактора – “социальное”).

Биологическое правдоподобие отражает согласование/несогласование теории, объясняющей, как или почему воздействие вызывает заболевание, с другими известными механизмами причинности этого заболевания. Например, показано ли, что агент или метаболит вообще достигает целевого органа? (см. в [7]).

Три уровня достижения биологического правдоподобия по D.L. Weed. Названы в Weed D.L., Hursting S.D., 1998 [15] (см. также в Weed D.L., 2004 [16] и в [7]):

1) Когда для ассоциации можно предположить разумный механизм, но никаких биологических доказательств не существует.

2) Когда к механизму можно добавить факты из области молекулярной биологии и молекулярной эпидемиологии (дополним: в том числе данные о “суррогатных endpoints”, т.е. биомаркерах).

3) Если имеются доказательства того, как причинный фактор влияет на известный механизм патологии. Это наиболее строгий из трех подходов к биологическому правдоподобию. В Weed D.L., 2000 [17] указано, что, хотя трудно предложить эмпирическое правило для определения биологического правдоподобия, тем не менее, если представляющий интерес фактор является ключевым в биологическом механизме или на его проводящих путях (pathways), то более вероятно, что зависимость будет причинной. Механизмы или пути демонстрируются с помощью лабораторных экспериментов и молекулярной эпидемиологии [17].

В конечном счете степень достижения биологического правдоподобия – вопрос суждения: достаточно ли собрано свидетельств, чтобы исключить альтернативные объяснения (“Вес свидетельств”; “Weight of Evidence”; WoE) [7].

Четыре уровня достижения биологического правдоподобия по M.W. Susser. Изложены в работах [18, 19] (1986). Критерий отражает ранее существовавшие теорию и знания (“Coherence”), и трактуется широко, включая следующие элементы согласованности: 1) с теоретическим правдоподобием (названо также в [20]), 2) с фактами, 3) с биологическими знаниями (т.е. “Биологическое правдоподобие”) и 4) со статистическими закономерностями, включающими зависимость “доза–эффект” (см. также ниже; подробнее весь комплекс критериев M.W. Susser запланировано рассмотреть в Сообщении 4).

Согласно философу науки J. Worrall (Великобритания), рассмотревшему в 2002–2011 гг. принципы доказательной медицины и рандомизированных контролируемых испытаний (RCT), при исследуемом вмешательстве существует много возможных альтернативных причинных факторов, но “базовые знания” (“background knowledge”) свидетельствуют, какие из них являются правдоподобными [21–23].

Как указано для “Биологического правдоподобия” в пособии Власов В.В., 2006 [24]: «Фактически этот признак – вариант признака “объяснимость связи”».

Важность интеграции данных эпидемиологии с биологией и другими дисциплинами на многих цитатах из весомых источников была отражена нами в обзоре [7]. Основанный на совокупности данных из разных дисциплин систематический подход называют “Байесовским анализом” (или “Байесовским мета-анализом” = Confidence Profile Method = Bayesian method). Он опирается на вес свидетельств (доказательств), а не на одно конкретное исследование, следуя тем же принципам, что и принятие решений по Байесу [7].

Интеграция данных для доказательства причинности касается и дисциплин радиационного профиля (ссылки и оригиналы цитат см. в [7]):

“Эксперты по радиационной защите, как законодатели, так и практикующие специалисты, поддерживают понимание нынешних знаний в области радиобиологии и эпидемиологии, чтобы подкреплять соответствующие решения” (2009).

“Когда эпидемиология достигает своих пределов, она зовет радиобиологию на помощь!” (2000).

“Тандем радиационной эпидемиологии и радиобиологии для практики радиационной защиты” (2010).

“Интеграция фундаментальной радиобиологии и эпидемиологических исследований: почему и как”. “Большое значение придается использованию основных данных радиобиологии при разработке [методов] оценки радиационного риска” (2015).

Наш анализ распространенности “Biological plausibility” среди критериев Хилла в тех исследованиях, где они использовались как метод доказательности (35 публикаций за 2013–2019 гг.), показал, что критерий по встречаемости находится на четвертом месте.

Неабсолютность критерия: что биологически правдоподобно – зависит от текущих биологических знаний [7]

Это заключение есть в Hill A.B., 1965 [1], но появилось ранее в работах Lilienfeld A.M., 1957; 1959 и затем развивалось в Sartwell P.E., 1960 (цитаты см. в [7]). В [7] нами со ссылками были приведены соответствующие исторические примеры, которые упоминаются в обзорах и пособиях по эпидемиологии. Ниже к перечню из [7] добавлены дополнительные сведения [25, 26]:

• John Graunt, 1662 г.: факторы риска чумы в Лондоне. Все четыре совета (избегать “зараженного воздуха, привезенного судами в порту”, скученности, контакта с животными и больными) оказались конструктивными, несмотря на отсутствие каких-либо биологических теорий.

• Percival Pott, 1776 г.: учащение рака мошонки у английских трубочистов. Выявлено за 150 лет до начала исследований химических канцерогенов.

• Domenico Rigoni-Stern, 1842 г.: заметил по статистическим данным для Вероны, что смертность от рака шейки матки была более характерна для замужних, чем для одиноких женщин, что указывало на влияние сексуальной или репродуктивной активности. Истинная причина (папилловирус; HPV) была открыта, однако, только в 1980-х гг., в связи с развитием метода ДНК-гибридизации.

• William Farr, 1848–1849 гг.: выявление обратной ассоциации между высотой проживания выше уровня моря и смертностью от холеры в Лондоне. Факт соответствовал теории “миазмов” и был истолкован как правдоподобный. Позже обнаружилось, что и согласно микробной теории ситуация оказалась такой же.

• John Snow, 1849–1854 гг.: идентификация в Лондоне связи между загрязнением питьевой воды и заболеваемостью холерой. Гипотеза шла вразрез с принятой тогда теорией “миазмов”. Когда появилась микробная теория, то связь стала научно обоснованной.

• В Париже в 1840-х гг. терапия на основе гомеопатии уменьшала смертности при некоторых патологиях намного успешнее, чем очистительные и рвотные средства, традиционно применяемые здесь аллопатами [26].

• David W. Cheever (США), 1861 г.: предупреждая об опасности “бессмысленных корреляций”, указывал, что было бы смешно приписывать тиф, которым заразился некто, проведя ночь на эмигрантском судне, паразитам на телах больных. Это просто совпадение.

• Датчанин Johannes Fibiger получил Нобелевскую премию в 1927 г. за исследование, свидетельствующее, что нематода Spiroptera carcinoma вызывает рак желудка у крыс. Позднее данный вывод был отвергнут, хотя эта работа и сыграла свою роль в развитии экспериментальных исследований рака [25].

• На заре изучения СПИДа его причины связали с употреблением гомосексуалистами амилнитритов (“попперсов” – стимуляторы). При этом относительный риск (RR) составил очень высокую величину –12.3 [27].

Эволюционировали понятия о биологическом правдоподобии и в области радиационной эпидемиологии, и радиобиологии. В [7] было представлено развитие мировых норм радиационной безопасности (НРБ) по материалам из [28]. Допустимая доза уменьшилась на два порядка за менее чем 70 лет (с 1560 мЗв/год в 1925 г. до 10–20 мЗв/год в 1990-х гг.) Пока господствовала концепция пороговой безвредности излучения, представления о его эффектах носили, на современный взгляд, анекдотичный характер [7]:

• Рентгенологи времен Первой мировой войны просвечивали грудную клетку пациента, стоя прямо за его спиной и держа рентгеновскую пленку в руках.

• ²²⁶Ra и ²²⁸Ra вводили в питьевую воду, в кремы и различный парфюм, в ректальные свечи, зубную пасту, шоколадки, капли для глаз, детские книжки и пр.

• Известен ряд детских игр-конструкторов начала 1950-х гг. для “собирания” игрушечных атомных электростанций и т.п. Среди них можно назвать “Gilbert U-238 Atomic Energy Lab”, в коробку с которой входили емкости с четырьмя типами урановых руд, равно как с ²¹⁰Pb, ¹⁰⁶Ru, ⁶⁵Zn и ²¹⁰Po [29].

• Наглядна также эволюция представлений о наследственных генетических изменениях у людей (т.е. о дефектах, патологиях и отклонениях у необлученных детей облученных родителей). Исходя из данных для дрозофилы и мышей ожидалось появление массы радиационных мутантов у людей, как результата испытания ядерного оружия, радиоактивного загрязнения окружающей среды, использования излучения в медицине и пр. Это отразилось на СМИ, кино и фантастической литературе 1960–1970-х гг., а также на оценках дозы, удваивающей частоту мутаций у человека (первоначально была порядка 30–100 мГр). Оказалось, однако, что реально выявить наследственные генетические эффекты у человека невозможно, настолько мал даже теоретический прирост к естественному мутационному фону при любых сколь-либо правдоподобных дозах, не устраняющих фертильность [30–37]. Хотя на уровне микросателлитных полиморфизмов, генных экзонов и гетероплазмии мтДНК такая возможность для больших доз (2–3 Гр) облучения за короткий срок до зачатия, судя по всему, в отечественных исследованиях показана [38, 39]¹ (список примечаний идет после основного текста). С другой стороны, в пилотных исследованиях группы А.В. Рубановича (Kuzmina N.S. et al., 2014; 2016 [40, 41]) не было выявлено трансгенерационной передачи даже эпигенетических изменений (гиперметилирования CpG-островков в промоторах ряда генов) потомкам ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС и работников ядерной индустрии, что укладывается в общую картину. При этом для самого родительского контингента, включая еще и работников ПО “Маяк”, зависимые от радиационного воздействия и от возраста названные эпигенетические изменения выявлялись отчетливо [40–42]².

Таким образом, влияние временной конъюнктуры на биологическое правдоподобие налицо для многих дисциплин.

Неабсолютность критерия: реальные, но неправдоподобные ассоциации; правдоподобные, но не реальные ассоциации [7]

Ранее нами приводились примеры эффектов конфаундеров [2, 4], случайностей и обратной причинности [6] в формировании ложных ассоциаций. Это – примеры первой части заголовка: ассоциации как бы есть, но их биологическое (а иной раз и логическое) правдоподобие отсутствует, вплоть до абсурда.

В [7] были добавлены еще факты по теме, которые ниже несколько расширены:

• Талидомид не являлся тератогеном для большинства экспериментальных животных, но в 40% случаев был тератогеном при приеме его беременными, обусловливая тяжелые патологии новорожденных.

• Применявшаяся в 1942–1954 гг. оксигенация недоношенных детей (кислородная терапия) приводила к слепоте из-за ретролентальной фиброплазии (разрастание соединительной ткани под хрусталиком). Было ослеплено порядка 10 000 детей. Эпидемиологические доказательства причинности получили с трудом, причем в опытах на животных эффект выявлен не был.

• Поскольку противоаритмические средства при инфаркте миокарда нормализуют ритм сердечных сокращений, было рекомендовано их профилактическое применение. RCT показали, однако, что смертность у пациентов, получавших антиаритмические средства, весьма повышена по сравнению со смертностью у получавших плацебо [24, 43–46]³. Первоначально испытание было разработано как одностороннее, т.е. его идеология предполагала, что препарат может быть только полезным или нейтральным, поскольку кардиологи не могли и представить себе вред [43, 45]. На пике использования в конце 1980-х гг. противоаритмические препараты вызывали, по оценке [46], около 50 000 смертей ежегодно в одних только США, что сравнимо с числом погибших во Вьетнамской войне [24, 43].

• Гормон-замещающая терапия в период постменопаузы в ранних обсервационных исследованиях оказалась связанной со снижением смертности от кардиоваскулярных патологий, что и представлялось правдоподобным. Но первое же RCT от 1998 г. не подтвердило эффекты, равно как и последующие испытания (2002–2012 гг.). Более того, было обнаружено учащение риска коронарных заболеваний, инсультов, тромбозов, легочной эмболии и рака молочной железы, так что одно из RCT пришлось остановить досрочно [7, 24, 47–49]. Тем не менее истина лежит между экспериментом и эпидемиологией: было обнаружено, что положительные эффекты превалируют над отрицательными для возраста 50–60 лет, в то время как при более старшем возрасте значимы, в основном, неблагоприятные последствия (подробнее см. в [7]).

• Рекомендация доктора Б.М. Спока (B.M. Spock) класть младенцев спать ничком для снижения риска синдрома внезапной детской смерти основана на правдоподобном объяснении, что это предохранит от удушения рвотой. Оказалось, однако, что смертность в положении на спине была вдвое ниже по сравнению с другими позами.

• Два RCT 1990-х гг. продемонстрировали, что β-каротин увеличивает смертность от рака легкого у курильщиков, хотя это противоречило всей совокупности предыдущих эпидемиологических и биологических данных.

• Странным выглядит отсутствие связи между психоэмоциональным стрессом (в том числе тяжелым – смертью детей и близких), включая депрессии, и увеличением риска рака различных типов. И это притом, что эффект представляется биологически правдоподобным: психоэмоциональный стресс вызывает и депрессию иммунной системы, и гормональные (нейроэндокринные) сдвиги, и окислительный стресс, который приводит к повреждениям ДНК и к цитогенетическим нарушениям.

• Неясен механизм анестезирующего эффекта иглоукалывания, равно как действия гомеопатии. Многие исследователи считают их биологически неправдоподобными.

Критика критерия [7]

Подробно критику критериев причинности намечено рассмотреть в Сообщении 4, здесь же – только пересказ изложенного в предыдущем обзоре [7].

Конкретно “Биологическое правдоподобие” и сам принцип индуктивного подхода к доказательности в эпидемиологии с помощью критериев причинности критиковался рядом авторов. A.R. Feinstein (США) отмечал в 1979 г., что требование “Биологического правдоподобия” (в форме “Coherent plausibility”) предусматривает биологическую логику, основанную на парадигматической приемлемости, но не на строгих доказательствах. Автор приходит к выводу об отсутствии научных соображений и стандартов науки при применении критериев причинности [7].

Одни из наиболее известных современных эпидемиологов, K.J. Rothman и S. Greenland (США), полностью отрицают индуктивный подход и, судя по всем признакам, вероятностную причинность, сводя все к конечному многофакторному анализу (как минимум, с 1986 г.) [2, 3, 7, 8, 50, 51]. Критерий “Биологическое правдоподобие”, по мнению этих авторов, и необъективен, и неабсолютен, поскольку часто основан не на логике или данных, а только на предыдущих убеждениях. Попытки путем байесовского подхода количественно оценить по шкале от 0 до 1 вероятность того, что основано на прежних убеждениях, а что – на новых гипотезах, демонстрируют, согласно K.J. Rothman и S. Greenland, догматизм или следование текущей публичной моде. Это приводит к необъективности при оценке гипотезы [7, 50]. Ни байесовский [7, 50] и никакой иной [51] подходы не могут превратить правдоподобие в объективный причинный критерий. Использование указанного критерия при оценке новой гипотезы может быть только в отрицательном смысле: “для того, чтобы указать на трудность его применения” [7, 50, 51].

В 1996 г. B.G. Charlton (Англия), рассуждая о мультидисциплинарном и междисциплинарном подходах в эпидемиологии, отмечал их мозаичность. Каждый элемент мозаики, состоящий из конкретных данных, может быть оценен на научную валидность, но метод, которым эти элементы связаны-склеены, не является научным, потому что комбинация доказательств от разных дисциплин не может быть самостоятельной научной дисциплиной. Если пробелы в доказательствах для одной дисциплины заменяются или обходятся с помощью данных из другой дисциплины и наоборот, то получается, что совмещается малосовместимое. Действительно, поскольку интегрируются данные, полученные путем ряда “несоизмеримых” (или качественно различных) подходов, методологий и способов доказательности, то эпидемиология должна положиться на суждение (judgment), на “здравый смысл” в большей степени, чем другие науки [7].

Среди известных нам критиков еще следует назвать K.J. Goodman и C.V. Phillips (Канада). В статье от 2005 г. этих исследователей сказано, что не ясно, как количественно оценить степень важности каждого критерия, не говоря уже о том, чтобы обобщить такой подход в суждение о причинности [52]. Критерий “Биологическое правдоподобие” K.J. Goodman (с иным соавтором) рассматривает совместно с “Coherence” и “Analogy” [53].

Важным утверждением K.J. Goodman и C.V. Phillips от 2005 г. (в 2004 г. сходные построения были высказаны G.B. Gori [54]) является некая квинтэссенция всей критики комплекса критериев: декларируется, что успешность их применения никогда не была проверена на практике путем сравнения с другими подходами [52]. Но статьи [52, 54] были опубликованы в первой половине 2000-х гг., а в 2009 г. нидерландские исследователи предложили методологию взвешивания критериев и проверили валидность ее использования для известных канцерогенов, причем успешно [55] (подробнее запланировано рассмотреть в Сообщении 4).

Вывод о значимости и необходимости критерия

Как было видно выше, критерий “Биологическое правдоподобие” не абсолютен. Формально – ни необходим, несмотря на всю его значимость, ни достаточен, несмотря на его роль в комплексе правил причинности для агентств по охране окружающей среды (например, US Environmental Protection Agency, аббревиатуры US EPA или USEPA), токсикологии (например, Международная программа по химической безопасности ВОЗ; IPCS) и МАИР (Международное агентство по изучению рака; IARC) [7].

Особенно этот момент важен для медицины, причем истоки уходят еще в “Предписания” Гиппократа: “В медицинской практике нужно уделять внимание в первую очередь не правдоподобным теориям, но опыту в сочетании с разумом” [56] (цитировано по [57]). И уже в наше время: “Лекарство, про которое известно, что оно работает, хотя никто не знает почему, предпочтительнее, чем лекарство, которое имеет поддержку в теории, но без подтверждения на практике” [58]⁴. Использование в медицине подходов, основанных только на теоретических основаниях без подтверждения на опыте, является “результатом необоснованной практики”, поскольку “многие подходы, которые в теории должны быть очень эффективными, на практике оказываются совершенно бесполезными” [58]⁵. В качестве примера еще в 1961 г. приводилась идея о том, что грубая или тяжелая (strong) пища спровоцирует желудок, пораженный язвой [58], но, наверное, каждый может сам вспомнить массу таких “медицинских” предписаний.

В пособии по теории RCT однозначно сказано, что применение таких испытаний, являясь внедрением научного метода в медицину, “не основано на какой-либо теории о том, как могут работать методы лечения” [59]⁶.

Для доказательной медицины и клинической практики “Вопрос не в том, “должно ли это работать?”, а в том, “работает ли это?” (даже если мы не знаем, почему)” [58]⁷.

И все же без соблюдения биологического правдоподобия, без биологического механизма, любое доказательство причинности, как в эпидемиологии, так и в доказательной медицине, выглядит и неполным, и ущербным. Это понимали еще в 19 в. (см. в [7]⁸). Как сказано в Terris M., 1993 [60] (курсив наш. – А.К.): “[Нельзя] пренебрегать тем фактом, что эпидемиология является биологической наукой, связанной с болезнями людей”⁹.

Перекрывание смысла “Coherence” с другими критериями

Впервые термин, как указывалось выше, появился в Сообщении Главного врача США о последствиях курения от 1964 г. [10] (соответствующий раздел в документе – плод творчества R.A. Stallones от 1963 г. (США); см. в [3]). Критерий означал согласованность с известными фактами природной истории и биологии заболевания. Этот пункт почти буквально совпадал с “Biological plausibility”, предложенным ранее Lilienfeld A.M., 1957; 1959 [3].

A.B. Hill в 1965 г. ввел в свой список оба названных пункта [1], что внесло некоторую путаницу. Действительно, для критерия “Coherence” по смыслу находились аналогии с “Consistency” [61–63], “Biological gradient” (зависимость “доза–эффект”) [64], “Biological plausibility” (иногда вплоть до замены последним) [11, 12, 14, 17–19, 53, 61, 62, 64–68], “Experiment” [12, 13] и “Analogy” [53, 64, 66]. Все это, как предполагается в [64], различные типы “согласованности”.

В критериях Хилла для экоэпидемиологии “Biological plausibility” и “Coherence”, как уже говорилось, были заменены на “Biological concordance” (“Биологическая согласованность”) [13].

K.J. Rothman и S. Greenland во втором издании “Modern Epidemiology” (1998) [69], рассматривая критерии “Coherence”, “Plausibility” и “Analogy”, находили, что, в связи с трудностями отличия их смыслов, они используются, по существу, как одна идея: причинная связь не должна нарушать известные научные принципы и должна согласовываться с экспериментально выявленными биологическими механизмами и другими уместными данными, такими, например, как экологические типы патологий. Это положение из [69] не раз разбиралось другими авторами [66, 70, 71]. Хотя в третьем издании названого пособия (Rothman K.J. et al., 2008) [51] подобного объединения критериев мы уже не находим.

В результате перекрывания смыслов в ряде публикаций из списка критериев Хилла “Coherence” был просто выпущен [20, 24, 67, 72–75] (и др.). С другой стороны, в работах M.W. Susser “Coherence” в широком смысле заменил “Biological plausibility” [11, 18, 19]. Обо всем этом мы уже говорили ранее.

В не раз рассматривавшемся в части 1 настоящего сообщения [9] исследовании Weed D.L., Gorelic L.S., 1996 [76] (часто цитируется и иными авторами, в том числе в объемных пособиях по эпидемиологии, канцерогенезу и др. [53, 68, 77]) было обнаружено, что среди 14 обзоров по критериям причинности пункт “Coherence” назывался всего в двух. Наш упомянутый выше анализ распространенности “Coherence” среди критериев Хилла в тех исследованиях, где они использовались как метод доказательности (2013–2019 гг.), тоже показал, что встречаемость критерия наименьшая (вместе с “Analogy”).

Однако исходная мысль Хилла [1] вполне разграничивала концептуальные смыслы “Coherence” и иных критериев.

Специфичность понятия “Coherence” сравнительно с “Biological plausibility”

Многие авторы так и не смогли отделить специфический смысл критерия “Coherence”, отличающий его от других сходных положений. Согласно [70], различия в определении Хиллом терминов “plausibility” (правдоподобие) и “coherence” (согласованность) представляются трудноуловимыми (subtle). Но различия все же находятся, причем концептуальные, хотя и похожие, порой, на схоластику [70]:

• “Правдоподобие” есть позитивное понятие – ассоциация должна соответствовать независимому (substantive) знанию, а “согласованность” вербализуется негативно – как ассоциация, не конфликтующая с накопленными знаниями.

• “Правдоподобие” как бы спрашивает: “Можно ли вообразить механизм, который, если бы он работал, то привел бы к результатам, аналогичным полученным?” То есть возможна и противоположная ситуация, когда механизм не подтвердил бы теорию. Напротив, “согласованность” спрашивает: “Если принять за основу, что установленная теория верна (обратная ситуация заведомо не допускается), то вписались бы наблюдаемые результаты в эту теорию?”.

• “Согласованность” отклоняет наблюдаемый результат как непричинный, если он противоречит преобладающей теории, а правдоподобие оставляет исследователя с большим количеством свобод, исходя из которых определенная часть независимого знания может дать возможность оценки и противоположных результатов.

Коротко говоря [71]: согласно критерию “Биологическое правдоподобие” зависимость должна быть биологически вероятна. Согласно критерию “Согласованность” – зависимость не должна входить в противоречие с известными фактами биологии болезни.

В рамках Международной программы по химической безопасности (ВОЗ) [78]¹⁰ отмечается, во-первых, что следует рассмотреть, согласуется ли способ действия фактора с тем, что известно о канцерогенезе в целом (“Биологическое правдоподобие”) и, во-вторых, что известно конкретно о факторе (“Согласованность” – “Coherence”). “Coherence” касается связи постулируемого способа действия с наблюдениями по более широкой базе данных (например, связь способа действия агента при индукции опухолей с таковой для других конечных событий – endpoints) [79].

Примеры отличий в смыслах “Biological plausibility” и “Coherence”. Эпидемиология и радиационная эпидемиология

Приведенные выше рассуждения носят теоретический характер и на деле различия между двумя названными критериями используются редко. Тем не менее то, что Хилл в свой список включил оба критерия, представляется оправданным, возможно, свидетельствуя, скажем пафосно, о глубине профессионального мышления этого автора. Последнее начинаешь понимать, только ознакомившись со многими аспектами материала по причинности эффектов и с фактами из разных областей. А ряд авторов, в том числе западных пособий, до этого понимания, вероятно, так и не дошли (“согласованность” = “правдоподобие”)¹¹.

На двух уже приведенных фактах представим соответствующие иллюстрации.

1. Вспомним про отсутствие связи между психоэмоциональным стрессом (в том числе тяжелым – смертью детей и близких), включая депрессии, и увеличением риска рака различных типов (миниобзор см. в нашей работе [7]). Выполняется ли здесь критерий “Биологическое правдоподобие”, есть ли механизм? Если предположить реальность эффекта, то вполне: психоэмоциональный стресс вызывает, как уже говорилось, и депрессию иммунной системы, и гормональные (нейроэндокринные) сдвиги, и окислительный стресс, приводящий к повреждениям ДНК и цитогенетическим нарушениям. Более того, такой стресс способен индуцировать/модулировать раки у экспериментальных животных, правда, вкупе с канцерогеном (стресс + нитрозамин на крыс [80]). Но имеем ли мы здесь выполнение критерия “Согласованность” [с текущими фактами и теоретическими знаниями]? Вряд ли получится для фактов: множество эпидемиологических исследований по всему миру так и не смогли уверенно продемонстрировать эффект. А теории, которая бы объясняла, почему факты получить не удается, и вовсе, по-видимому, нет.

2. Вновь рассмотрим ситуацию с наследственными генетическими эффектами облучения у человека. Вот некто продекларировал, скажем, что выявил “радиационно-обусловленное” учащение нарушений, аномалий и патологий у необлученного потомства пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС, АЭС “Фукусима-1” и т.п. (примеры авторов для первой аварии см. в наших обзорах [31, 33]). Выполняется ли здесь критерий “Биологическое правдоподобие”, есть ли биологический механизм? Есть правдоподобие: в опытах на различных видах животных доказано существование эффекта, хотя и при облучении родителей только в дозах свыше малых (более 100 мГр) [30, 34, 35]. Механизм тоже имеется: продемонстрировано увеличение уровня повреждений ДНК, трансгенерационных мутаций и конкретно выхода аномального потомства [30–37]. Хотя второе и третье обнаружено только у животных [34–37] (за исключением упомянутых выше российских данных по передающимся потомству тонким внутригенным изменениям для контингента ПО “Маяк” [38, 39]; см. прим. 1), критерию “Биологическое правдоподобие”, как его понимал Хилл [1], это все же удовлетворяет. Но есть ли здесь соответствие критерию “Согласованность”? Нет, поскольку ранее на ряде масштабных когорт (потомки пострадавших от атомных бомбардировок, подвергавшихся радиотерапии, работников ядерных производств и пр.) никаких ощутимых эффектов (кроме изменения соотношения полов) обнаружено не было [30, 34–37]. Более того, существует и теория, почему у людей, в отличие от животных, выявить трансгенерационные эффекты не удается: генетические аномалии элиминируются на ранних стадиях развития in utero (“недиагностированная беременность”), ускользая от анализа [32, 34–37, 81].

Четыре уровня согласованности (=правдоподобия различных типов) по M.W. Susser

Эти положения были кратко перечислены выше. Материал изложен в работах M.W. Susser 1986 г. [18, 19]. Критерий, отражая ранее существовавшие теорию и знания, включает следующие элементы согласованности [18, 19]¹²:

1) С теорией. Данные должны быть правдоподобными с позиции существующей теории. Если полученный результат неправдоподобен, сначала следует рассмотреть отказ от него. Но если он все же сохраняется и при дальнейших исследованиях, необходимо найти другое объяснение, и тогда уже сама теория должна быть пересмотрена либо заменена. В этом пункте и утверждение, и его фальсификация имеют равный вес [18, 19].

2) С фактами. При переходе к имеющимся фактам совместимость с ними полученного результата должна подтверждаться. При этом отсутствие фактического соответствия имеет больший вес [можно как бы отбросить гипотезу], чем таковое соответствие или же теоретическое неправдоподобие. Но не всегда легко провести четкую грань между тем, что является существующим фактом, и тем, что существует в рамках предыдущей теории, поскольку для проверки согласованности может потребоваться степень дедукции в обоих случаях. Например, в сообщении от 1961 г. указывалось, что при синдроме Дауна воздействие стресса во время беременности наблюдалось с более высокой частотой, чем при других исходах беременностей. Однако предлагаемое причинное объяснение должно быть отвергнуто исходя из существующих знаний о временном порядке. Фактов и теории органогенеза достаточно, чтобы сделать вывод, что синдром должен был возникнуть до всяких стрессов [18, 19]. Аналогичным образом, утверждение, что частота врожденных аномалий была снижена благодаря улучшению перинатального медицинского обслуживания, несовместимо с тем фактом, что почти все такие аномалии возникают до того, как большинство беременных обращаются за медицинской помощью [19].

3) С биологией. Требование биологической согласованности, под которым M.W. Susser имел в виду “здравый смысл (commonsense) Эванса” (A.S. Evans) [82], применяемый к биологическим системам, оставляет много места для суждений о причинности [19]. Притом, что “здравый смысл одного человека часто является глупостью другого” [18, 19] (на наш взгляд, слишком категорично). Помимо биологии и патологии человека, поиск биологической согласованности обычно предусматривает эксперименты на других видах. Подобный подход полезен при построении теории, но может сильно повлиять на причинный вывод. Так, тератогены, обнаруженные у людей, являются также тератогенами по крайней мере для одного вида животных [83]. Тестирование агента на достаточно большом числе видов (например, на семи и более), которое оказалось отрицательным, ставит под сомнение возможность положительного результата у людей (если только последние не будут удовлетворять постоянству репликации; от себя добавим приведенные выше как раз такие примеры с талидомидом и оксигенацией недоношенных новорожденных). И наоборот, положительные эффекты у какого-либо вида животных повышают достоверность положительных результатов у людей [18, 19]. В публикации [19] M.W. Susser подробно разбирает также примеры несопоставимости данных для животных и человека; это рассмотрено далее.

4) Со статистикой. Имеется в виду наличие зависимости “доза–эффект” [18, 19].

В целом наибольший вес в рамках критерия “Coherence” M.W. Susser придавал явной несовместимости между результатами исследования и существующими фактами [18, 19] (то есть – отбрасыванию, а не подтверждению гипотезы, как указывал K.R. Popper [84]). Отметим, что в области радиационно-эпидемиологических эффектов этот момент нередко забывается, когда исследуются последствия разного рода экстремальных и аварийных воздействий (достаточно бросить беглый взгляд на тезисы форумов, посвященных эффектам аварии на Чернобыльской АЭС).

Неабсолютность критерия

На это указывалось еще Хиллом в 1965 г. [1]; воспроизведено во многих последующих источниках [11, 12, 24, 50, 51, 62, 65, 67, 68, 70, 85, 86].

“Согласованность – это окончательный (ultimate), но все же не необходимый критерий для причинной связи” (Susser M., 1977 [11])¹³.

“Согласованность утешительна (comforting), [но] сама по себе несогласованность не является деструктивной для гипотезы, подчеркивая пробелы в научном понимании” (Fox G.A., 1991 [86]¹⁴; основатель внедрения причинных критериев в экоэпидемиологию).

Как отмечается в USEPA-2005, вывод о причинности в экоэпидемиологии может быть усилен данными, полученными на животных, в токсикокинетических и краткосрочных исследованиях. Однако отсутствие таких данных не является основанием для отказа от причинности [85].

Эксперимент контрафактический: определение, философская и эпидемиологическая суть [8]

Контрафактический подход (counterfactual approach), который Хилл выделил в критерий “Эксперимент” (т.е. по сути это “эксперимент контрафактический”), подробно рассмотрен в нашем обзоре [8]. Использование нами русскоязычного термина “контрафактический” здесь и ранее [2, 3, 6–8], вместо имеющегося в орфографическом словаре “контрфактический” (без “а”), обосновано в [8] тем, что в отечественной философской литературе, посвященной указанному подходу, встречается только первое наименование (к примеру, статья “Контрафактические высказывания” в томе 2 (2010) четырехтомника “Новая философская энциклопедия” [87]).

Неудовлетворительность термина для подразумеваемой Хиллом методологии [8]

Просто “Эксперимент” – это неудачное, слишком неспецифичное название для контрафактического подхода, имело истоком, вероятно, работу Lilienfeld A.M., 1959 [3, 8], в которой среди принципов установления причинности эффектов курения, с попутным упоминанием термина “эксперимент”, предлагалась методология, основанная на устранении действия фактора: “Поставьте эксперимент, чтобы определить, приводит ли прекращение этой привычки к снижению смертности от конкретной патологии” (см. в [8]).

В 1965 г. Хилл так и назвал соответствующий критерий: “Эксперимент”, хотя подразумевался не собственно эксперимент в том смысле, как все его понимают, а только контрафактический (без использования этого термина) [1]. Кратко в [1] было сказано об эффекте некоторых “превентивных мер”. Например – уменьшения уровня пыли на рабочем месте, замены смазочных масел, отказа курить сигареты. “Изменится ли частота связанных с этими факторами событий? Таким образом может быть выявлена самая сильная поддержка гипотезы причинности” [1, 8].

“Самая сильная поддержка гипотезы причинности” [1]. Это положение затем повторяли и другие авторы [88].

Подход по наблюдению эффекта после предотвращения воздействия (“prevention”) для медико-биологических дисциплин имелся в свое время у Клода Бернара (C. Bernard; 19 в.), на что указывал A.J. Bollet в 1964 г. [89] (см. в [3, 8]).

О названном подходе в эпидемиологии как правиле впервые упоминалось, по всей видимости, в работе Wynder E.L., 1956 [3, 8]. В 1957 г. подход в форме предотвращения действия агента (“prevention”) был введен R.J. Huebner для инфекционных (вирусных) заболеваний и A.M. Lili-enfeld для хронических патологий [3, 8].

И никто из перечисленных авторов, кроме Хилла, не давал конкретного названия указанному постулату/критерию. Неудачное наименование “Эксперимент”, как и некоторые другие рассмотренные термины из списка Хилла, привело к смещению понятий и критике [50, 64, 70, 90] (подробнее см. в [8, 9]). В результате во многих источниках (пособиях и работах) критерий “Эксперимент” Хилла понимается как эксперимент в обычном, не контрафактическом смысле, на клетках, животных, людях и даже in silico [62, 65, 72, 91–97] (и мн. др.; подробно см. в [8]). Что попадает скорее в сферу действия критерия “Биологическое правдоподобие” (“Biological plausibility”) [7, 9]. Иной раз критерий “Эксперимент” вовсе опускался; его заменяли “Биологическое правдоподобие” или “Согласованность” (“Coherence”), без всякого контрафактического подхода [12, 13, 17, 72, 74, 98].

Философский смысл и история понятия “контрафактический” [8]

Судя по всему, для биологии, медицины и эпидемиологии теория контрафактического подхода в отечественных дисциплинах была формально не озвучена до нашего обзора [8].

Согласно западной энциклопедии (2005) (ссылку см. в [8]), термин “counterfactual conditional” (“контрафактическая условность”) “используется в логическом анализе применительно к выражениям типа: “Если бы А произошло, то и B бы произошло”. Чтобы быть контрафактическим, т.е. “против факта”, это А должно быть ложным или несоответствующим нашему миру”.

В оксфордском словаре по эпидемиологии под редакцией M. Porta (2014) [99] термин “counterfactual” обозначает “событие или условие… которое не происходит (т.е. противно факту), но по одному из пунктов логически возможно”.

В другом оксфордском словаре по эпидемиологии, под редакцией Дж. Ласта (2001 г.; перевод 2009 г.) [100], конструкция “counterfactual definition” (“контрафактическое определение”) переведена как “определение от противного”, или “мера эффекта, в определении которой хотя бы одно из двух условий определения переменных должно противоречить факту”.

Согласно пособию по философии науки (Hofmann B. et al., 2007) [97], контрафактический подход состоит в том, что “присутствие или отсутствие причины приводит к различию”.

Впервые контрафактический подход для определения причины был предложен, как считается, Д. Юмом (D. Hume; “Исследование о человеческом познании”; издания 1748 и 1753 г.), причем замечено это было спустя более 200 лет – в статье от 1973 г. философа Дэвида Люиса (D. Lewis; США) [8].

Контрафактический подход развивался в философии, гносеологии и языкознании в течение 20 в., причем знаковыми считаются монография и статья D. Lewis от 1973 г. [8].

Контрафактический подход в эпидемиологии. Терминологические вариации [8]

Такой подход использовался в эпидемиологии задолго до формирования формальных построений и терминологии. John Snow (1813–1858) в 1854 г. рекомендовал вывести из эксплуатации общественную водоразборную колонку (снять рычаг), которая, как ему удалось показать, могла распространять холеру в одном из районов Лондона. После этого локальная эпидемия пошла на убыль. Данная иллюстрация контрафактического подхода входит во многие пособия и словари по эпидемиологии (см. в [8]). Другие примеры из общей эпидемиологии, взятые из [43, 67, 101] и др. источников, были приведены нами в [6–8]. Вслед за Сообщениями Главного врача США о последствиях курения от 1964 и 2004 г. [10, 66], во многих пособиях и публикациях (см. в [8]) распространенной иллюстрацией стал отказ от курения с последующей фиксацией снижения частоты заболеваний.

В работе [102] приведены источники 1970-х – начала 2000-х гг., в которых наблюдали эффект (атрибутивные фракции для заболеваемости/смертности) после сокращения уровня экспозиции неблагоприятным фактором вплоть до нуля, при ceteris paribus (“прочих равных условиях”; лат).

Заметим, однако, что термин “counterfactual” (“контрафактический”) в раннее время эпидемиологами не использовался. Ряд авторов и организаций не используют его и сейчас, причем многословных замен немало [8]:

“Natural experiment”(“полуэксперимент” – “semi-experimental” [1]; “semiexperiment” [103]), “Reversibility” [13, 73, 104, 105], “Stop/recovery studies” [79], “Intervention” [18, 64, 86, 106], “Preventive action” [64], “Preventive intervention” [71], “Prevention” [107], “Manipulation” [20, 63], “Essentiality of Key Events” [108], “Cessation of exposure” [67], “Terminating exposure” [67], “Исчезновение эффекта при прекращении экспозиции” [24], “Доказательство “от противного”” (пособие Покровский В.И. и др., 2007; ссылку см. в [3, 4, 6, 8], “Обратимость” (перевод пособия Fletcher R.H. et al., 1998; 2005; см. в [8]), “Обратимость (эффективность мер вмешательства)” [109].

Представляется целесообразным заменить в эпидемиологии и медицине “кустарные” и многословные определения, которых более десятка, на единое унифицированное название “counterfactual approach” (“контрафактический подход”) [8].

“Контрафактический идеал” и “контрафактический контраст” в эпидемиологии [8]

Теоретически это синонимы, но в реальной практике появляются замены второй категории. Термин “counterfactual ideal”впервые встретился нам, вкупе с “counterfactual contrast”, в “Modern Epidemiology” Rothman K.J. et al., 2008 [51].

Контрафактический идеал – это теоретический сценарий, когда индивидуум или группа людей, подвергавшихся воздействию, сравниваются с тем же самым индивидуумом или с той же самой группой, но без воздействия. Причем в то же самое время [47, 68, 104, 110].

Поскольку подобный сценарий на деле невозможен, то, как указано в [110], используется подход по замене идеального “контрафактического контраста” на реально возможные группы сравнения, т.е. контроли [20]). Валидность подобной замещающей стадии (приближение к идеальному контролю) определяет валидность оценки эффекта [110]. А получение абсолютного знания о причинности для медико-биологических дисциплин невозможно в каком угодно эксперименте, повторим это вслед за Юмом и Хиллом (подробнее см. в [2, 8, 9], а также ниже).

В конце программной статьи от 1965 г. [1] Хилл высказал свое кредо для практики и этики медико-биологических дисциплин, которое стало как бы манифестом для многих западных авторов. В пособиях [20, 67, 68, 111], энциклопедиях [112] и концептуальных работах [86, 93] (и пр. источники; см. в [8]) приводится прямо буквальная цитата из [1]. Уместно и здесь воспроизвести данное кредо Хилла, поскольку до нашего обзора [8] нигде в отечественной литературе оно, по всей видимости, не приводилось. Итак [1]:

“Вся научная работа является неполной, будь то наблюдательные или экспериментальные исследования. Вся научная работа может быть разрушена или изменена путем продвижения знания. [Но] это не дает нам свободы игнорировать уже имеющиеся данные или откладывать действие, которое, по-видимому, требуется в данный момент”¹⁵.

“Контрафактический” – на практике означает и синоним контроля или группы сравнения, и методический подход по устранению воздействия [8]

Как следует из предыдущего материала, “контрафактический” имеет два значения:

• Контроль, группа сравнения (попытка приближения к “контрафактическому идеалу”). Описательные и экспериментальные дисциплины;

• Методический подход (дизайн) по устранению воздействия с последующим наблюдением за эффектом. В основном описательные дисциплины.

Этот дуализм, приведенный и в нашей предыдущей публикации на тему [8], не был разъяснен ранее (два таких пункта рядом нам не встретились ни в одном из источников).

Термин “Контрафактический эксперимент” для критерия Хилла и понятия с определением “контрафактический” [8]

Термин “Контрафактический эксперимент” был введен нами независимо, в Сообщении 2 [3]. Позднее во всей массе источников обнаружилось всего четыре прототипа; они не совпадают и, вероятно, случайны (в пособиях встречаются однократно):

• “Counterfactual experience” (контрафактическое испытание; опыт) [68];

• “Counterfactual thought experiments” (контрафактически замысленный эксперимент) [47];

• “Counterfactual study” (контрафактическое исследование) [20];

• “Counterfactual experiments test” (тест на контрафактические эксперименты) [78].

В зарубежной эпидемиологической литературе обнаружены десятки конструкций и сочетаний слов с определением “counterfactual”; получается прямо “альтернативный мир”, как у D. Lewis (см. в [8]). Таким образом, в данной области концепция и подход достаточно распространены уже более 20 лет; детально разработана формализация; но в отечественных источниках по названному направлению, как сказано, нами не был найден даже термин.

Неабсолютность контрафактического эксперимента [8]

Понятно, что если последствия зашли достаточно далеко и уже необратимы, то устранение причины может не дать эффекта [63, 67, 73, 104, 113]. Кроме того, успешность контрафактического подхода зависит еще и от степени компонентности и множественности причины (см. в [2]). Многие патологии являются результатом мультифакториальной причинности, поэтому прекращение какого-то воздействия не всегда способно отменить или замедлить прогрессирование заболевания. Иногда множественные факторы риска, включая диету, физические упражнения, курение, химические агенты и генетическую предрасположенность, способствуют индукции и прогрессу патологии. Комбинация этих факторов может завершаться заболеванием, но экспериментальные манипуляции только с одним из них способны как привести, так и не привести к снижению эффекта [113].

Контрафактический подход и контрафактический эксперимент в радиационных дисциплинах [8]

Для экспериментальных дисциплин радиационного профиля (радиобиология, радиационная генетика и т.д.) контрафактический подход, понятно, неспецифично предусмотрен априори – в виде обязательного формирования контрольной группы. Что же касается контрафактического эксперимента, когда устраняется воздействие радиационного фактора с последующим наблюдением за эффектом, то это, скорее, область радиационной экологии, радиационной гигиены, редко – радиационной эпидемиологии, но не лабораторных исследований (не удалось вспомнить для радиобиологии ни одного такого примера). В нашем обзоре [8] подробно разобран ряд ситуаций, входящих в сферу радиационной эпидемиологии, которые в той или иной степени можно отнести к контрафактическому подходу и, порой, даже к эксперименту в его как бы “природной” форме (полуэксперимент – semi-experiment Хилла [1, 103). Большинство перечисленных ниже примеров связаны с облучением детей (ссылки см. в [8]):

Остановка работы американских АЭС – якобы снижение детской смертности от злокачественных новообразований поблизости [8]

Группа авторов (J.J. Mangano, Gould J.M. и др.) из некоммерческой организации “Radiation and Public Health Project” (Нью-Йорк) опубликовали несколько работ, в которых приводятся данные о снижении уровня детской смертности, в том числе от раков и лейкозов, неподалеку от американских АЭС после остановки их работы (а во время работы АЭС перечисленные показатели якобы были повышены сравнительно с регионами без АЭС). И хотя данные указанных авторов подвергались критике (“мусорные” – “junk” – работы), не подтверждаясь другими исследованиями, и они не цитируются международными или имеющими международный авторитет организациями, тем не менее важен сам факт использования в радиационной эпидемиологии/радиационной гигиене контрафактического подхода/эксперимента.

Уменьшение доз при рентгеноскопии in utero – снижение риска последующих детских раков и лейкозов [8]

Эффектам пренатального медицинского облучения в прошлые десятилетия посвящен ряд масштабных исследований “случай–контроль”, среди которых главным является Оксфордское (The Oxford Survey of Childhood Cancers). Был сделан вывод, что дозы в 6–10–20 мГр при рентгеноскопии беременных (в 1940–1960 гг.) приводят к учащению смертности от детских раков и лейкозов к возрасту в 10–15 лет в 1.4 раза. Имелось множество неопределенностей в этих исследованиях, в результате чего МКРЗ (ICRP-90; 2003 г. [114]) и НКДАР (с 1972 г.; последний документ – НКДАР-2012; издан в 2015 г. [115]) выразили сомнения в радиационной атрибутивности эффектов (несмотря на значительное число воспроизводимых исследований). Тем не менее данные эффекты, скорее всего, реальны, и это канцерогенные последствия наименьших доз из известных ныне [116].

Последнее подтверждает и “контрафактический эксперимент”: параллельно со снижением дозовой нагрузки при рентгеноскопии беременных с 18 мГр в 1940-х гг. до 2 мГр в 1960-х гг. за процедуру (film; дозиметрия по данным НКДАР-1972), отмечено и уменьшение RR для смертности детей от злокачественных новообразований c 1.9 до 1.17.

Последствия терапевтического облучения детей при нераковых патологиях [8]

В 1920-х – 1950-х годах практиковалась радиотерапия детей, причем в значительных дозах, для лечения множества нераковых патологий, большинство которых ныне не представляются серьезными (аденоиды, потеря волос, воспаления, гемангиома, глухота, коклюш, пневмония, синусит, лишай, увеличение тимуса, тонзиллит и миндалины, угри и карбункулы, фарингит и др.). Терапия была успешна, однако из источников тех лет следует, что у детей наблюдался ряд “субъективных” и объективных последствий, среди которых отчетливо выделяются первичные реакции лучевого поражения (тошнота, рвота и др.) и признаки лучевого синдрома (например, лейкопения). Очевидно, что с окончанием этой практики для нераковых заболеваний в 1960-х гг. контрафактически отменились и названные признаки лучевого поражения.

Вторичные раки после радиотерапии – возможность снижения частоты за счет улучшения техники [8]

Среди ряда факторов, которые обусловливают вторичные последствия радиотерапии злокачественных новообразований (наиболее значимые при облучении детей, поскольку те априори имеют больший ожидаемый период жизни), для контрафактического подхода можно выделить улучшение техники и технологии, снижающее поражение здоровых тканей. Но до последнего времени положительный эффект подобного улучшения не был показан (полагают, что прошло слишком мало времени с момента введения новых технологий радиотерапии – пока не выдержан латентный период для индукции раков).

Профессиональные радиационные воздействия: снижению экспозиции может сопутствовать уменьшение смертности от злокачественных новообразований [8]

Работники ядерной индустрии. В наших обзорах [7, 8] приводились данные по эволюции мировых норм радиационной безопасности (НРБ) с 1920-х до 1990 гг. Предельные дозы, что уже приводилось выше, снизились на два порядка – с 1560 мЗв/год в 1925 г. до 10–20 мЗв/год в 1990-х годах. Казалось бы, параллельно должно наблюдаться и контрафактическое снижение смертности от радиационно-обусловленных заболеваний (раков, лейкозов, циркуляторных патологий), но ситуация оказалась не столь простой. Приведенные почти во всех хроно-исследованиях показатели стандартного индекса смертности (SMR) сравнительно с генеральной популяцией не только не улучшаются с 1940-х гг., а скорее, ухудшаются, хотя с 1960-х гг. и наблюдается нечто вроде плато. В 1940-х – начале 1950-х гг. смертность работников сравнительно с соответствующей половозрастной группой населения была ниже, чем ныне (по крайней мере для работников ядерной индустрии Великобритании [117]). Очевидно влияние конфаундеров (например, улучшения здоровья генеральной популяции от десятилетия к десятилетию), равно как и известного снижения SMR у работников вредных производств при увеличении длительности занятости [118]. Но формально факт все же остается: работать в системе ядерной индустрии сравнительно с обычной занятостью становится как бы все менее безопасно, поскольку относительная смертность от всех причин все выше от десятилетия к десятилетию (либо достигается плато). Несмотря на все ужесточения норм безопасности, прогресс в области защиты и здравоохранения¹⁶.

Тем не менее формальный пример контрафактического исхода нашелся и для одной из подобных когорт. Для работников ядерного центра в Окридже (США) с 1947 по 1974 г., параллельно с уменьшением допустимой годовой дозы, отмечалось хроно-снижение SMR для рака легкого. Хотя работники ядерного центра в Окридже, помимо радиации, подвергались воздействию еще и бериллия и прочих агентов (бериллий также является причиной рака легкого).

Радиологи. Эти примеры более однозначны в плане лучевой атрибутивности контрафактических зависимостей.

В работе Berrington A. et al., 2001 [119] прослежена структура смертности британских радиологов (в основном мужчины) за период 1897–1997 гг. по показателю SMR сравнительно с тремя группами мужчин: всего населения Англии и Уэллса (“генеральная популяция”), соответствующего социального класса (“social class I males”) и с медиками не радиологами. Наиболее показательно сравнение с последней группой.

В течение почти 100 лет общая смертность радиологов была несколько ниже, чем у других врачей (SMR от 0.68 до 1.0). То же наблюдалось и для смертности от нераковых патологий (SMR от 0.64 до 0.95). Однако для всех раков подобная тенденция имела место только для самого последнего периода (1955–1979), а до того была повышена (SMR от 1.75 до 1.12). В исследовании [119] были приведены оцененные пожизненные дозы, которые могли накопить радиологи в указанные периоды (от 20 Зв в 1897–1920-х гг. до 0.1 Зв в 1955–1979 гг.). Это позволило нам построить контрафактическую зависимость между SMR от раков и накопленными дозами (для логарифма дозы r = = 0.980; p = 0.02; см. в [8]).

Сходная контрафактическая закономерность обнаружена и для RR рака молочной железы у радиологов США (в основном женщины) с 1949 г. до 1960 г. [120]. Дозовые лимиты для радиологов составляли 70 рэм/год до 1934 г., 30 рэм/год в 1934–1958 гг. и, наконец, 5 рэм/год с 1958 г. (см. в [8, 120])¹⁷.

Эксперимент в обычном понимании: роль в установлении эпидемиологической причинности

Как уже упоминалось, ряд авторов включают в критерий Хилла “Эксперимент” все эксперименты в обычном понимании: на людях, животных, in vitro и даже in silico (ссылки см. в [8], а также выше и ниже). Это не отвечает исходному замыслу A.B. Hill [1], подразумевавшему только контрафактический, природный эксперимент. Тем не менее целесообразно рассмотреть место “обычных” экспериментов при подтверждении эпидемиологических ассоциаций. Сходный материал был отчасти изложен в рамках критерия “Биологическое правдоподобие” [7, 9], но конкретная роль именно того или иного экспериментального методологического подхода отражена не была.

Эксперимент – это не правило установления причинности, а только проверка причинной гипотезы, причем не абсолютная

Кажется, что данный подраздел было бы уместно поместить в начале главы, посвященной критерию “Эксперимент”, если бы не необходимость изложить сначала понятия о контрафактическом подходе, контрафактических идеале и контрасте (контроле). Без этих понятий затруднительно уяснить неабсолютность эмпирического подхода.

Эксперимент – это не руководящий принцип (guideline) и не критерий установления причинности в строгом смысле, а скорее метод проверки причинной гипотезы [68, 122]. Эмпирический подход является повторением канона “различий” Дж.С. Милля [68], согласно которому A вызывает B, если при прочих равных условиях изменение A приводит к последующему изменению B (оригинал основного перевода канонов Дж.С. Милля см. в [3]).

Правильно выполненные и имеющие хороший дизайн эксперименты могут предоставлять строгое доказательство “за” или “против” причинности [68]: “экспериментальные тесты могут быть намного сильнее, чем другие тесты” [122]. В 1954 г. статистик в области медицины Jero-me Cornfield (1912–1979; США), являющийся “классиком” теории о силе связи [4, 9], сравнивая наблюдательный эпидемиологический подход и прямой эксперимент, указывал: “У всех у нас есть смутное ощущение, что если мы можем заставить событие произойти, то мы понимаем его лучше, чем если мы просто наблюдаем его пассивно” [123] (цитировано по [124]¹⁸.

Тем не менее эксперименты не столь решающи в вопросе определения причинности из-за трудностей в интерпретации результатов [50, 122]¹⁹. Приведем здесь важные для радиобиологии примеры “экспериментов” (“анекдотов” [125]), о которых исходно рассказано в блоге (2009) популяризатора науки, биолога А.Ю. Панчина; далее эта информация разошлась в Рунете [125].

1. В одном институте исследовали, так сказать, телепатию у крыс. Животных рассаживали в клетки парами для привыкания друг к другу; затем пары разъединяли и помещали в отдельные, полностью изолированные клетки. Первая группа получала неограниченное количество корма, а вторая, напротив, выдерживалась на голодной диете. Параллельно имелась группа контроля (“непарные”), которая тоже получала неограниченное количество корма. Было обнаружено, что, сравнительно с контролем, партнер голодающей крысы статистически значимо потреблял большее количество корма. Так сказать, “доедал за друга”, который передавал какой-то сигнал.

Результаты неуклонно воспроизводились, и был сделан вывод о новом способе передачи информации. Но проводящий экспертизу специалист из другого учреждения заставил распределять крыс между клетками (вначале и после) рандомизированно (по жребию), равно как и животных на контроль и опыт. После этого “телепатия” отменилась и более не воспроизводилась. Предполагают, что исследователи без намеренного умысла помещали более худых и более толстых крыс в клетки из разных групп, причем соответственно намеченным для этих групп задачам.

2. В другом опыте мышей обучали проходить лабиринт, затем скрещивали между собой самых “умных” (наиболее успешно выполнивших задачу) и самых “глупых”. Потомки первых еще лучше проходили лабиринт, что как бы демонстрировало некую эволюцию (от себя скажем – ламаркистского или эпигенетического типа). Но и потомки “глупых” мышей тоже весьма умнели в плане лабиринта (а должны были быть еще более “глупыми”). То есть “эволюция” оказывалась обратной. Поэтому появилась гипотеза о наличии некоего информационного поля, которое передает навыки от одних обученных мышей другим, причем тем, которые, возможно, и лабиринта-то пока не видели.

Но вот кто-то догадался мыть лабиринт после каждого эксперимента – и “информационное поле” сразу исчезло.

Два приведенных “анекдота” из [125] рельефно иллюстрируют, что выводы из эксперимента могут нацело определяться неправильной интерпретацией результатов.

О неабсолютности экспериментального подхода имеются рассуждения также в работах не раз упоминавшихся K. Rothman и S. Greenland [50, 122]. Приводится пример проверки старинной гипотезы, что малярия вызывается болотным газом. Если осушить болота в одних регионах, оставив их в других, то получится, что заболеваемость малярией в первых явно упадет по сравнению со вторыми, и гипотеза по видимости окажется правильной [50, 51, 122]. Но, согласно K.R. Popper, всегда есть много альтернативных объяснений результатов каждого эксперимента²⁰. И здесь альтернатива, которая правильна, это передача малярии москитами [50, 122].

Еще D. Hume (т.е. Дэвид Юм) в 18 в. указывал, что строгое доказательство в эмпирической науке – невозможно [126] (см. также выше про контрафактические идеал и контраст). Как подчеркивается в Rothman K., Greenland S., 2005 [50]:

“Этот простой факт важен для эпидемиологов, которые часто сталкиваются с утверждениями, будто в эпидемиологии доказательство невозможно, причем подразумевается, что оно якобы возможно в других дисциплинах. Подобная критика исходит из положения, что эксперименты являются определяющим источником научного знания. Данное мнение ошибочно по крайней мере в двух пунктах. Во-первых, неэкспериментальный характер науки не исключает впечатляющих открытий [геодезия, астрономия и пр., в том числе эпидемиология]. Во-вторых, даже когда они возможны, эксперименты (включая RCT) не дают ничего приближающегося к доказательству, и фактически могут быть спорными, противоречивыми или невоспроизводимыми” [50]²¹.

И далее (курсив наш) [50]:

“Некоторые экспериментаторы полагают, что эпидемиологические связи только наводят на размышления, и считают, что детальное лабораторное исследование механизмов [эффекта] у отдельных людей может выявить причинно-следственные связи с определенностью. Эта позиция не учитывает тот факт, что все связи наводят на размышления именно так, как это обсуждалось Д. Юмом: даже самый тщательный и подробный механистический анализ (dissection) отдельных событий не может обеспечить больше, чем ассоциации, хотя и на более тонком уровне. Лабораторные исследования часто включают наблюдаемый контроль, который нельзя выполнить в эпидемиологии, и именно этот контроль, а не уровень наблюдения, может усиливать выводы из лабораторных исследований. Однако и такой контроль не является гарантией от ошибок. Все плоды научной работы, в области эпидемиологии или других дисциплин, в лучшем случае представляют собой лишь ориентировочные формулировки описания природы, даже если сама работа выполняется без ошибок” [50]²².

Эти рассуждения K. Rothman, S. Greenland [50] полезно было бы сгладить приводимой ранее [8] и выше цитатой с “кредо” Хилла²³. Сами авторы [50], в отличие от многих других исследователей и аналитиков, этого не сделали, и они, как сказано, важность причинных критериев – отрицают [50, 51, 61, 69, 122].

Включение экспериментов на людях в критерии Хилла, предложенные для обсервационных исследований, нелогично

В нашей публикации [8] и выше указывалось, что целый ряд авторов критерий Хилла “Эксперимент” (по сути контрафактический) распространил не только на опыты с модельными системами и животными, но и на эксперименты с людьми, т.е. на контролируемые испытания (CT) и RCT. То же отмечено в пособии “Modern Epidemiology” от 2008 г. K.J. Rothman с соавт. [51]²⁴, причем ранее, в энциклопедии от 2005 г., два первых автора выражали недоумение, что же такое A.B. Hill имел в виду под “экспериментом” [122]²⁵. Хотя в его публикации 1965 г. [1], как сказано, все изложено однозначно.

В результате во многих весомых источниках клинические испытания рассматриваются именно в рамках критерия Хилла “Эксперимент”: это МАИР (правда, давно – IARC-1987) [127], British Medical Association (2004) [96], объемные западные пособия по эпидемиологии (2004–2019) [54, 62, 65, 72, 88, 97, 128], лекции по этому предмету (1997–2015) [129, 130] и иные, весьма значимые публикации (1987–2015) [14, 91, 93, 94, 131, 132]. В других источниках CT и RCT, хотя и не относятся авторами к пункту “Эксперимент”, тем не менее называются в контексте критериев Хилла [20, 133].

Это неправомерно с концептуальной позиции: ведь клинические испытания, точнее RCT, расценивают еще с 1979 г. [134] как вершину в иерархии доказательности медико-биологических эффектов у людей [20, 47, 65, 67, 73, 75, 135–139], причем их называют “золотым стандартом” подобной доказательности [21, 22, 47, 55, 65, 67, 75, 138, 140] (термин “золотой стандарт” для RCT, согласно [141], введен в 1982 г. A.R. Feinstein и R.I. Horwitz [142]; судя по тексту последней, это так).

Получается алогичность: чтобы оценить путем индукции через совокупность косвенных “пунктов” (“viewpoints” [1]), называемых “критерии”, вероятность причинности ассоциации в обсервационных исследованиях, используют среди прочих подходов самое сильное, основанное на гипотетико-дедуктивном методе, экспериментальное доказательство причинности этой самой ассоциации. Зачем нужны иные критерии, подходы, если RCT (и даже CT) все доказывает априори, причем строже, чем какие-либо дизайны обсервационного характера?

Допустим, мы примем во внимание основной, неустранимый порок RCT – недостаточную “внешнюю валидность” (external validity), т.е. возможную нерепрезентативность данных, полученных на ограниченной группе пациентов или добровольцев (нередко здоровых, с особенностями менталитета, часто только мужчин), для всей популяции [26, 43, 47, 53, 59, 131, 135–137, 142–145] (известны случаи, когда это приводило к многочисленным жертвам [135, 145, 146]²⁶). Ведь сравнительно с RCT, обсервационные, эпидемиологические исследования, по определению этой дисциплины [99, 100, 147, 148], затрагивают широкие группы населения, т.е. их выводы как бы более репрезентативны. Однако придумать какой-то агент или воздействие, эффекты которых были бы доказаны в клинике путем CT или RCT, а потом, вдруг, стали актуальными для значительной части населения (вероятно, в результате аварии или несчастного случая), не слишком удается. Ведь RCT проводятся в рамках клиники и, из этических соображений, ограничены исследованиями только препаратов (либо вакцин в полевых испытаниях), а также средств терапии [149–151], хотя хирургия тоже встречается [152]. Можно выдумать историю про выброс с фармакологического предприятия, что подвергло население неконтролируемой экспозиции некоего фармпрепарата, и, потому, обсервационный вывод об эффекте здесь был сделан в том числе на основе более раннего RCT в клинике. Но подобные изощрения вряд ли практически значимы.

Таким образом, обнаруженное для множества западных пособий и иных источников самобытное введение “до кучи” CT и RCT в комплекс критериев причинности Хилла нелогично и некорректно с позиции научной философии эпидемиологических подходов. Как и при элиминации рядом авторов критерия “Специфичность” [9], A.B. Hill явно никого не уполномочивал на принципиальные изменения, включая расширение контрафактического критерия “Эксперимент” до обычного. И сам A.B. Hill, судя по всему, четко видел границы между эпидемиологией и экспериментальной медициной [153]. Отметим, что официально A.B. Hill считается одним из пионеров внедрения RCT (1948) [23, 104, 149, 154], что не совсем правомерно. Первое известное RCT было проведено в 1925 г. Dora Colebrook (Великобритания) [155], а первое RCT современного дизайна (с распределением на группы по таблице случайных чисел) – в 1938–1941 гг. Joseph Asbury Bell (США) [156]²⁷.

Классическая эпидемиология – это не экспериментальная, а обсервационная дисциплина, основанная преимущественно на индуктивном подходе

Данный материал представляется лежащим вне основной темы настоящего сообщения, но, исходя из сказанного в предыдущем подразделе, это не так. Ибо можно встретить терминологическое смещение “классическая эпидемиология” – “экспериментальная эпидемиология”. Понятно, что во втором случае предусматриваются контролируемый эксперимент и гипотетико-дедуктивный метод. Как это совмещается с тем положением, что эпидемиология – преимущественно обсервационная дисциплина, в которой доказательность поверяется комплексом критериев?

Термин “классическая эпидемиология” встретился в ряде западных источников [47, 74, 138, 157, 158], включая словарь по эпидемиологии под редакцией J.M. Last [100]. Термин был введен, по всей видимости, A.R. Feinstein не позднее 1968 г. [140, 159].

Начиная с этиологической теории факторов окружающей среды и образа жизни, предложенной Гиппократом [56], которая упоминается во множестве источников по эпидемиологии [47, 73, 74, 104, 138, 139, 157, 160, 161], данная дисциплина долгое время оставалась чисто наблюдательной, хотя и использующей вспомогательные лабораторные эксперименты (особенно на раннем, инфекционном этапе [47]). Это следует из многих, вновь, западных пособий, обзоров, лекций [20, 65, 88, 139, 160, 162–165] и документов НКДАР ООН [95]. Такого рода дисциплины используют преимущественно индуктивный подход:

“В эпидемиологии научные исследования часто проходят индуктивно” (2010 г.; монография по каузальности из The Johns Hopkins University, США) [166]²⁸.

“Индуктивные методы составляют сущность стандарта эпидемиологических текстов…” (1995 г.; обзор L.R. Karhausen (Франция) по критике подходов K.R. Popper в эпидемиологии) [167]²⁹.

“Конечно, эпидемиологи генерируют гипотезы путем индукции из массивов описательных данных и существующих знаний, с которых их исследования обязательно должны начинаться” [19, 168]³⁰.

“…эпидемиологические выводы являются лишь частью более широкого (индуктивного) эпидемиологического процесса” [169]³¹.

“…эпидемиология, по сути, является индуктивной дисциплиной” (1936 г.; монография Wade Hampton Frost (США), первого американского профессора по эпидемиологии [47]; разработал дизайн когортных исследований [47, 170] и ввел сам термин “когорта” [171]) [172] (цитировано по [173])³².

В обзоре 1978 г. по дефинициям предмета эпидемиологии [148] неоднократно повторяется слово “observation”, но совсем нет слова “experiment”.

Таким образом, эпидемиологию многие авторы (и мы тоже) причисляют преимущественно к наблюдательным, обсервационным дисциплинам, использующим для формирования выводов, как сказано, в первую очередь индукцию [19, 166–169, 172]. (Разумеется, без дедуктивного подхода тоже не обходится – даже выбор дизайна исследования и моделирование [174], стратификация по группам [165, 174], а также формальный статистический вывод (доверительный интервал) [174], – это уже дедукция [165, 174].)

Однако занятие “преимущественно индуктивной дисциплиной”, по всем признакам, может вызывать комплекс неполноценности. “Нет истинной доказательности” по D. Hume [126]. “Ненастоящая наука” по K.R. Popper [84]. “Второсортная наука эпидемиология” (“second-rate science”) [175]. И это притом, что мы все живем и действуем в нашем мире в основном по вероятностному, индуктивному принципу (подробнее об этом см. в части 1 настоящего сообщения [9]). В пособии 2016 г. [20] указывается, что эпидемиология, мол, подвергается критике за то, что она “наблюдательная”. Автор [20] тут же отвергает эту критику, указывая, что в современной эпидемиологии обязательно используется и экспериментальный подход, хотя и редко. Сходные осторожные утверждения (“редко”) можно найти и в некоторых других пособиях [72, 161]. Но в большинстве подобного рода изданий (кроме названных и цитированных здесь выше) осторожность опускается, и говорится однозначно, что данный предмет использует и наблюдения, и истинный эксперимент [47, 62, 73, 99, 104, 157, 176–179] (и др.).

Что же рассматривается в качестве эксперимента? Понятно, что CT и RCT, и, как отмечается в [47], обычно ничего более (“Часто экспериментальная эпидемиология просто приравнивается к RCT”³³).

В пособиях [73, 179] в качестве экспериментов в эпидемиологии, помимо CT и RCT, приводятся также “field trials” (“полевые испытания” [178]) и “community trials”. Как пример для первой области называется иммунизация/не иммунизация миллионных групп населения при испытаниях вакцин [73, 178]. Это узкая сфера полевой эпидемиологии, которая, согласно профильному изданию по данному предмету, является почти целиком обсервационной дисциплиной [179]³⁴. Что же касается “community trials”, то это практически то же самое, что в первом случае, и пример в [73] приводится также с иммунизацией/не иммунизацией по округам целой страны. Отмечается множество ограничений данного дизайна, поскольку трудно создать равноценные группы-округа [73], и эксперимент во многом превращается в экологический (корреляционный) наблюдательный опыт, не имеющий доказательной силы в эпидемиологии и служащий только для формирования гипотез [24, 67, 73].

В результате попытки привязать к собственно эпидемиологии (“классической эпидемиологии”) экспериментальную составляющую можно назвать формальными. Какие доли от эпидемиологических исследований составляют названные “field trials” и “community trials”? В пособии 2010 г. указывается, что испытания вакцин насчитывают не более 10–20% от всех эпидемиологических исследований на здоровых популяциях [160].

Однако мы, даже с приведенной выше подборкой ссылок и цитат из множества весомых пособий и иных источников, не можем оспаривать утверждения из десятков других, названных и не названных здесь западных и российских пособий по эпидемиологии, согласно которым все эксперименты в клинике и вообще вся экспериментальная медицина – это как бы и почему-то эпидемиология. Нам остается только констатация данного, явно неправомерного, утверждения.

В 1998 г. известный историк эпидемиологии и становления критериев причинности, Mark Parascandola (США), также отмечал: “Хотя некоторые исследователи рассматривают клинические испытания с использованием экспериментальных вмешательств как часть эпидемиологии, это не общее мнение” [175]³⁵.

Тем не менее термин “экспериментальная эпидемиология” присутствует во многих современных источниках, порой единично и без объяснений [47, 65, 73, 99, 100, 139, 161, 176, 179, 180] (есть и другие примеры).

Известна еще дисциплина “клиническая эпидемиология” [47, 138, 140, 149, 158, 159], предтеча EBM [47], представляющая собой использование в рамках клиники для групп пациентов подходов (в основном статистических), первично разработанных в обсервационных исследованиях населения эпидемиологией. В отличие от клинической медицины, имеющей дело с индивидуальным пациентом, клиническая эпидемиология оперирует статистическими закономерностями, выявленными на группах пациентов (но не населения, как классическая эпидемиология) [159]. То есть – некая суженная “эпидемиология в рамках клиники”. Основными методами клинической эпидемиологии являются эксперименты – CT и RCT. В 1990-х гг. данная дисциплина трансформировалась в EBM (историю этого см., например, в [47]), что более логично в плане терминологии и устраняет странный оксюморон “экспериментальная эпидемиология”.

Эпидемиология Поппера (Popperian Epidemiology) – виртуальная дисциплина философов и теоретиков

Этот подраздел является, вновь, логичным продолжением предыдущего.

Как уже говорилось, даже классическая эпидемиология использует комбинацию из индукции и дедукции, но о том, что должно превалировать, индуктивизм (позитивизм), или гипотетико-дедуктивный метод фальсификации гипотез K.R. Popper [84], ранее велись долгие и многословные дискуссии, начиная с пионерской работы Buck C., 1975 [165] по внедрению взглядов K.R. Popper в эпидемиологию. Суть подобного подхода, активно и безальтернативно предлагавшегося позднее и другими авторами (см. в [181] и ниже), состоит в том, что эпидемиолог обязан начинать свое исследование-наблюдение не просто собирая материал, а имея предварительную гипотезу, что же он должен в результате получить. Чтобы ее, эту свою гипотезу, опровергнуть-сфальсифицировать, или же нет [165, 173, 181, 182].

Корректный методологический и статистический подходы в эксперименте, действительно, требуют формулирования гипотезы перед началом исследования (а не изобретения или коррекции ее на основе полученных результатов) [169, 183–185]. Это отмечал еще в 1966 г. A.B. Hill [183]. Тем не менее для обсервационных исследований, в частности эпидемиологии, ситуация может быть иной. Например, трудно себе представить, какие априорные гипотезы могли иметь исследователи канцерогенных эффектов, скажем, в японской когорте LSS пострадавших от атомных бомбардировок. Вкупе с изучением больных после радиотерапии было обнаружено, что ряд раков очень явно связан с радиационным воздействием (щитовидной и молочной железы), ряд – связан как правило (легкого, желудка, толстой кишки, пищевода), ряд – связан редко (почки, кожи, прямой кишки, матки, кости и др.), а ряд – вообще никогда не связан (не выявлено для поджелудочной, простаты, семенников, шейного отдела и некоторых других сайтов) [95, 186]. Почему раки поджелудочной, простаты и семенников независимы от облучения, в то время как, скажем, почки, желудка и пищевода – зависимы? Не прослеживаются никакие механизмы и закономерности, и потому – откуда здесь могут быть априорные гипотезы?

Конечно, поставив себя на позицию школьника, можно придумать что угодно (например, что исходная гипотеза была как раз о разной лучевой атрибутивности различных раков), но подобный подход и неконструктивен, и не имеет практической значимости. На игры с попытками притянуть во всех случаях гипотетико-дедуктивные методы к практической эпидемиологии указывал еще M.W. Susser (1988): “Превратите “смутно сформулированные ожидания” в теорию, переименуйте процесс индуктивного мышления в “воспроизведение”, и трансформация завершена” [187]³⁶.

Однако дискуссии относительно “Popperian Epidemiology” все же начались, как сказано, с подачи философов в 1975–1976 гг., со множества откликов на статью Buck C. (1975) [165], и активно продолжались в 1980-х гг., как с поддержкой [173, 182], так и с указаниями на практическую неконструктивность подобного подхода, особенно в области мероприятий для здравоохранения [19, 168, 169, 187], нередко основанных на “предупредительном принципе” (см. в [2]). В 1985 г. в США на базе Society for Epidemiologic Research был созван соответствующий симпозиум (так сказать, “Popper – non Popper Epidemiology”), который вызвал тогда чрезвычайный интерес [182]. Материалы 13 ведущих авторов были опубликованы в ныне доступном сборнике 1988 г. [181]. Эти материалы являются основными на тему до сих пор. В 1990-х гг. работ по подходу K.R. Popper в эпидемиологии стало много меньше, а в 2000-х гг. и позже – еще меньше.

К нынешнему времени, судя по десяткам западных пособий, вопрос почти потерял актуальность, и даже в объемных изданиях по эпидемиологии (например, 2014 г. – 2498 страниц [47], 2016 г. – 442 страницы [20] и 2020 г. – 596 страниц [68]) еще более кратко приведено то, что мы только что кратко и рассмотрели, преимущественно со все теми же дискуссионными ссылками 1970-х – 1980-х гг. [19, 165, 169, 173, 181, 182, 187] (и др.). Основной консенсус, на котором, вероятно, все и сошлись, это использование в эпидемиологии и индуктивных, и дедуктивных подходов [24, 68, 99]. Конечно, все так, но очевидно, что основным, концептуальным подходом здесь служит индукция, и, потому, достаточно виртуальная “Popperian Epidemiology” является уделом философов и теоретиков. Мы разделяем мнение M.W. Susser [19, 168, 187], M. Jacobsen [169, 188], M. Parascandola [175], L.R. Karhausen [167] и некоторых других, не названных здесь авторов [189, 190], об особой важности для практических решений в эпидемиологии именно индуктивного подхода. Называют ли ту эпидемиологию “классической” или, неправомерно, “экспериментальной”.

Эксперименты по испытанию препаратов, воздействий и средств терапии для людей наиболее адекватно проводить на людях

Рассмотренный материал свидетельствует, что для задач классической эпидемиологии (а радиационная эпидемиология по своим особенностям является именно такой [95]) клинические эксперименты, CT и RCT, малоактуальны. Поэтому здесь нецелесообразно слишком подробно раскрывать постулат, что испытания препаратов, воздействий и средств терапии для людей наиболее адекватно проводить именно на людях. Это известно еще со времен Авиценны (980–1037), который с явным юмором отмечал, что тестирование лекарств следует проводить на людях, “поскольку проверка на львах и конях ничего не скажет о действии вещества на организм человека” [191] (ясно, что медицинские опыты на львах проблематичны для любых эпох). В российском пособии от 2013 г. [192] также сказано, что “достоверно предсказать действие новой субстанции на человеческий организм на основании экспериментов на животных невозможно. Фармакокинетика у человека отличается от фармакокинетики даже у приматов”.

Утверждения, что именно данные для людей наиболее адекватно отражают влияние на человека факторов окружающей среды (химических и пр.) и наиболее важны при оценке соответствующих рисков, можно найти в документах USEPA [193]³⁷ (хотя и не во всех [63, 85]), ECETOC (European Centre for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals) [194]³⁸, Teratology Society [133]³⁹, МАИР (отражено в градациях канцерогенности факторов) [127], в работах на тему включения эпидемиологии в государственную и правовую политику [54]⁴⁰, в юридическую практику [195]⁴¹ и пр. [196]⁴². (Следует отметить, что найти ссылки и цитаты для подобных, как бы априори ясных утверждений, оказалось не так просто. Их нет даже во множестве пособий по эпидемиологии и EBM.)

Игнорирование этого правила тысячелетней давности и использование в медицине основанных только на лабораторных опытах или на биологических теориях подходов приводили, порой, к плачевным последствиям, сопровождавшимся тысячами и десятками тысяч жертв (см. выше и в [7] примеры про талидомид и оксигенацию новорожденных). Однако основатель экспериментальной медицины C. Bernard (т.е. Клод Бернар) в 19 в. придерживался идеи, что только строго контролируемые эксперименты на животных могут обеспечить надежные данные о физиологии и патологии, имеющие медицинское значение. Этот исследователь находил истоки экспериментальной медицины в экспериментальной физиологии [197, 198]⁴³. В конце 1920-х – в 1930 гг. Совет по медицинским исследованиям Великобритании (Medical Research Council; MRC), как указано в историческом обзоре [180], выполнял программы в области экспериментальной эпидемиологии – на животных. В 1930-х гг. M. Greenwood и A.B. Hill (оба – Великобритания), считающиеся именно в такой последовательности основателями эпидемиологии “ранней генерации” (всего для 20 в. насчитывают три генерации) [199], продвигали экспериментальную эпидемиологию [200]. Эта “экспериментальная эпидемиология” 1930-х гг. не совпадает по смыслу с рассмотренной выше одноименной надуманной дисциплиной нашего времени, включающей в эпидемиологию CT и RCT (т.е. эксперименты на людях). Согласно [201], MRC и его представители M. Greenwood и A.B. Hill понимали под “экспериментальной эпидемиологией” тестирование эпидемиологических гипотез в опытах на животных.

В 1940-х гг. опыты на животных все еще включали в “терапевтические (therapeutic) эксперименты” [202] (цитировано по [203]).

Время показало, что прав был скорее Авиценна⁴⁴. В частности, доклинические исследования новых препаратов на животных не всегда дают адекватные предпосылки для фазы I клинического испытания, приводя, порой, к трагедиям на этой фазе⁴⁵. Хотя в среднем процент экстраполяции медицинских эффектов с животных на человека удивительно высок (см. далее прим. 65).

Чем эксперименты на людях уступают экспериментам на животных

1) эксперименты на людях часто трудно и дорого организовать [20];

2) по этическим соображениям не все испытания на людях можно повторить и воспроизвести [183]. Это нередко касается и обсервационных, эпидемиологических исследований. Как сказал A.B. Hill в 1965 г.: “Еще раз взглянем [правде в глаза]: будут случаи, когда повторение отсутствует или невозможно, и все же мы не должны стесняться делать выводы” [1]⁴⁶;

3) для многих факторов или воздействий исследования на людях вообще невозможно проводить по этическим соображениям [12, 20, 22, 47, 65, 66, 68, 96, 142, 149, 159, 164], поскольку “единственные этичные эксперименты относительно причинной связи на людях – это эксперименты по предотвращению” (R. Doll) [107]⁴⁷. “С этической позиции, участник должен иметь потенциал для получения выгоды, но при этом должна быть неопределенность по поставленному вопросу. Для факторов риска, в отличие от факторов защиты, такой пользы быть не может” [20]⁴⁸. То же – для RCT при облучении: “Должно иметься ожидание, что в популяции радиационное воздействие приведет к улучшению в состоянии здоровья относительно любой альтернативной терапии” (BEIR-VII) [30]⁴⁹. Поэтому для лучевого фактора единственные области, где возможны RCT, это аспекты радиотерапии (много работ) [208], сравнение скриннинговых эффектов различных типов диагностического облучения [209], бальнеология (мало публикаций) [210] и иммуностимуляция малыми дозами облучения у больных раком (единичные источники) [211]⁵⁰;

4) в некоторых случаях по этическим и методологическим соображениям рандомизация при CT невозможна [184, 213], в то время как дизайн экспериментов на животных таковую предусматривает априори, что специально отмечается в документах МАИР [214], USEPA [85], FDA (U.S. Food and Drug Administration) [215], в российском обзоре [216] и в иных источниках [217]. В исследовании Hirst J.A. et al., 2014 [217] было показано, что в опытах на животных отсутствие рандомизации завышает эффект исследуемого воздействия, в то время как рандомизация, сокрытие распределения по группам и “ослепление” (маскировка) исследователей размер эффекта уменьшают. Точно такие же результаты получены для CT и на людях: нерандомизированные исследования демонстрируют, как правило, более высокие эффекты, чем RCT [21, 218] (хотя иногда возможна и обратная зависимость [219]), равно как недостаточные “ослепление” и сокрытие распределения [218, 220, 221]. Более того, имеющие меньший размер выборки и низкокачественные RCT также завышают эффекты сравнительно с масштабными высококачественными RCT [220];

5) лабораторные эксперименты имеют намного больше, так сказать, “степеней свободы”, чем CT в клинике. Это еще в 1912 г. отмечал в своей концептуальной статье T.H. Sollmann (США): “Клинические наблюдения должны выполняться столь же точно, как и лабораторные наблюдения, но для людей опыты не могут быть так же легко контролируемы, условия не могут быть так же легко поддерживаемы одинаковыми или разными, – одним словом, проблемы не могут быть проанализированы так, как они могут быть проанализированы на животном” [222]⁵¹.

Действительно, исследователь может использовать многие способы введения (или воздействия), широкий диапазон доз, сочетания с иными агентами; изучать объекты различных видов, животных с любыми гендерными и возрастными характеристиками, моделировать один и тот же объект in vitro, in vivo и in situ, и пр., включая использование контрафактических подходов (элиминирование, ингибирование, блокирование, нокаутирование [8]), а также возможность выявления зависимостей “доза–эффект”. На последнем, как на одной из важных характеристик, оцениваемых в опытах на животных в токсикологическом и канцерогенном аспектах, сделан акцент авторами USEPA [85, 223], FDA [215] и др. [224]. Все сказанное, понятно, актуально и для исследования радиационного фактора;

6) в отличие от RCT, не способных выявить редкие побочные эффекты (их приходится собирать в течение многих лет на обсервационной фазе IV) [149, 192], эксперименты на животных можно проводить именно с этой целью. Согласно [225], токсикологические исследования на животных предназначены не для того, чтобы установить, является ли соединение безопасным для человека (поправим: не только для того), а чтобы изучить типы эффектов, которые это соединение может вызывать при определенных условиях. Исследования на животных часто проводятся с целью вызвать наибольшее количество побочных эффектов, что достигается использованием очень высоких доз и воздействиями по специальным путям доставки соединения прямо в конкретный орган, без учета нормального поглощения и метаболизма [225].

Когда оценка рисков и разработка стандартов безопасности осуществляется только на основе опытов на животных

Как было сказано выше, наиболее точные стандарты для человека можно разработать только на основе опытов на людях. Но это далеко не всегда возможно, в особенности для воздействий повреждающих факторов⁵². Согласно FDA (“Animal Rule”, 2015), “…было бы неэтично намеренно подвергать здоровых добровольцев воздействию летального или перманентно выводящего из строя токсичного биологического, химического, радиологического или ядерного соединения…” [215]⁵³.

Причем речь идет не только о медицине, но и об эпидемиологии – как оценить потенциальную опасность соединения, если никакие группы людей с ним не контактировали; во всяком случае в масштабах, обеспечивающих обсервационное исследование? Как отмечается, вновь, FDA и ведущими авторами в области радиозащиты США, проводящими поиск в рамках этой организации, когда “полевые испытания для изучения эффективности препарата после случайного или преднамеренного воздействия невозможны” [215, 232]⁵⁴.

В подобных случаях основной экспериментальной базой для определения самого факта опасности, затем – для количественной оценки рисков с последующей разработкой стандартов безопасности, служат эксперименты на животных. Этого положения в целом придерживаются соответствующие международные и имеющие международный авторитет организации, как нерадиационного, так и радиационного профиля.

1) МАИР (IARC-1987 [127]):

“При отсутствии адекватных данных для людей, биологически правдоподобно и разумно рассматривать агенты, в отношении которых имеется существенное доказательство канцерогенности у экспериментальных животных, как если бы они представляли канцерогенный риск для человека” (курсив – оригинала)⁵⁵. Существенными доказательствами канцерогенности по МАИР является ее обнаружение на двух и более видах животных и в двух или более независимых исследованиях на одном виде, проводимых в разное время или в разных лабораториях или по разным протоколам. В исключительных случаях одно исследование на одном виде может рассматриваться как существенное доказательство канцерогенности, когда злокачественные новообразования возникают в необычной степени с точки зрения заболеваемости, локализации, типа опухоли или возраста начала заболевания [127].

Сходные положения повторены в IARC-2007 и в IARC-2012 [214]:

“Хотя из этой ассоциации [для животных] нельзя установить, что все агенты, вызывающие рак у экспериментальных животных, также вызывают рак у людей, биологически вероятно, что агенты, канцерогенность которых у экспериментальных животных достаточно очевидна, также представляют канцерогенную опасность для людей. Соответственно, в отсутствие дополнительной научной информации считается, что эти агенты представляют канцерогенную опасность для человека”⁵⁶.

2) FDA (США). Руководство “Product Development Under the Animal Rule” [215] “предоставляет информацию и рекомендации по разработке препаратов и биологических продуктов, когда исследования эффективности для человека неэтичны или неосуществимы”⁵⁷.

“Правило “Animal Rule” гласит, что на препараты, разработанные для улучшения или предотвращения серьезных либо опасных для жизни состояний, вызванных воздействием летальных или навсегда выводящих из строя токсичных соединений, когда исследования эффективности на людях неэтичны, а полевые испытания невозможны, FDA может предоставить разрешение на маркетинг на основании адекватных и хорошо контролируемых исследований эффективности на животных, если результаты этих исследований покажут, что препарат с достаточной вероятностью обеспечит клиническую пользу и для людей” (курсив наш. – А.К.) [215]⁵⁸.

Четыре критерия (criteria), позволяющие, согласно FDA, делать выводы для человека на основе экспериментов на животных, следующие [215, 233–235]:

• Существует достаточно изученный патофизиологический механизм токсичности соединения и ее предотвращения или ощутимого снижения препаратом;

• Эффект продемонстрирован для более чем одного вида животных, которые, как ожидается, будут реагировать предсказуемо для человека, а если эффект показан только на одном виде животных, то таковой должен представлять собой достаточно хорошо охарактеризованную животную модель для предсказания реакции у людей;

• Конечный показатель (endpoint) исследования на животных должен быть четко связан с желаемой пользой для людей, которая заключается, как правило, в повышении выживаемости или предотвращении серьезных заболеваний;

• Данные или информация о кинетике и фармакодинамике препарата или другие соответствующие данные либо информация для животных и для людей позволяют выбрать эффективную дозу для человека.

FDA регулирует также разработку и внедрение радиопротекторов/радимитигаторов [232]:

“Маркетинговое утверждение (approval) новых противолучевых средств, для которых определение эффективности на людях неосуществимо или неэтично, будет основываться на исследованиях эффективности на животных и данных по безопасности для фазы I на здоровых добровольцах. Согласно “Animal Rule”, испытания противолучевых средств на людях можно обойти с помощью сокращенного, но строгого пути утверждения [препарата] FDA, который предусматривает выявление его эффективности на двух видах животных, предсказуемый ответ у человека, четкое понимание механизмов действия и безопасность для людей⁵⁹.

FDA подчеркивает [232], что для доклинических исследований безопасности и эффективности противолучевых средств следует больше полагаться на модель крупных животных, но национальные ресурсы в этом плане ограничены. (Хотя показателем сходства с людьми является генетика и таксономия, а не размер видов. Наиболее весомо эффекты могут быть продемонстрированы на животных, таксономически связанных с людьми, и в дозах, аналогичных тем, которые ожидаются для людей [236].) Исследования на приматах считаются “золотой стандартной моделью” для опытов на животных при разработке и утверждении препаратов FDA [235]. В результате, как указано в Singh V.K., Olabisi A.O., 2017 [235], несмотря на значительные достижения за последние 60 лет в области разработки противолучевых средств на основе опытов на животных, только два фармпрепарата были одобрены FDA для терапии острого лучевого синдрома.

3) USEPA (США), European Food Safety Authority (EFSA), the Joint Food and Agriculture Organization (FAO), the European Chemicals Agency (ECHA) [78], International Life Sciences Institute (ILSI) и International Programme for Chemical Safety (IPCS) [237] и т.п. Для данных организаций и названной международной программы концептуальный подход к определению степени опасности экологических факторов (преимущественно химических токсикантов) основывается на упомянутом выше понятии WoE (еще раз расшифруем: Weight of Evidence – “Вес свидетельств”; перевод наш; понятие введено в 1960 г. [238]), которое означает выводы на основе интеграции и синтеза разнородной информации, полученной в опытах и наблюдениях на разных уровнях биологической организации (в том числе in vitro и in silico [224]) [13, 55, 63, 224]. Подход требует суждения [224] и экспертной оценки [63]. Методологическим основанием служит исследование так называемого “MOA” (“Mode of Action” – способ действия; перевод наш) в опытах на животных [13, 78, 85, 193, 224, 237]. Согласно пособию по причинности в экологии (2015), MOA означает “способ (way), с помощью которого механизм действия агента в конечном итоге влияет на объект” [239]⁶⁰. Механизм действия и MOA (“mode”) – это, таким образом, разные категории [239]. Применительно к канцерогенезу MOA предусматривает цепочку ключевых событий на разных уровнях организации, к нему и ведущих. Каждое звено исследуется и взвешивается отдельно [78].

Следует отметить, что оценки для WoE, и, главное, для значимости этапов MOA на животных, проводятся с помощью критериев Хилла, хотя и модифицированных [13, 78, 224, 239]. То есть – разработанные для эпидемиологии “пункты” Хилла применяются здесь для исследований на животных (!)⁶¹.

USEPA и другие перечисленные выше организации экологического и токсикологического профиля разработали рекомендации по установлению MOA соединений в опытах на животных для использования при оценке рисков для человека [13, 85, 224, 237]. Утверждается, что в большинстве случаев различия в MOA для человека и животных будут носить количественный характер; примеры же качественных отличий редки [224]. Для экстраполяции выявленных эффектов по связке “животные → человек” верно и обратное: отсутствие опухолей в хорошо проведенных долгосрочных исследованиях по крайней мере на двух видах животных дает, согласно USEPA, разумную уверенность, что агент не вызывает канцерогенных последствий у человека [85].

Допущение по умолчанию, согласно которому данные на животных переносятся на людей, включено в руководящие принципы USEPA по крайней мере с 1991 г. (библиографию см. в [63, 193]).

4) NCRP (США). В NCRP-2005 отмечается, что эксперименты на животных, особенно на собаках, долгое время были одним из главных источников для оценки риска воздействия инкорпорированных радионуклидов [240].

5) UNSCEAR [36], МКРЗ (ICRP) [241], BEIR (США) [30], NCRP (США) [240], COMARE (Великобритания) [37]: оценки радиационного генетического риска для человека. Выше и в предыдущей публикации [7] указывалось, что в реальных эпидемиологических исследованиях для людей не удается выявить трансгенерационные (наследственные генетические) изменения (см. также в [31–35]). В связи с этим для вычисления “удваивающей дозы” у человека (дозы облучения, которая увеличивала бы частоту спонтанного мутагенеза для одного поколения вдвое) первоначально была использована частота мутирования по семи реперным генным локусам у облученных мышей. Удваивающая доза, рассматриваемая с 1972–1977 гг. как 1 Гр на поколение, явилась, таким образом, простой экстраполяцией эффектов у мышей на эффекты у человека. В 2001 г. этот подход был модифицирован путем использования мутационной модели “человек – мышь”. В последней за исходный фон берется частота наследственных заболеваний у человека, а индуцированный радиацией показатель учащения рассчитывается на основе увеличения частоты мутаций в локусах облученных мышей [32, 33, 36]. Можно видеть, что модель 2001 г. (в настоящее время не изменилась) не основана на получении каких-либо эпидемиологических данных [36].

На наш взгляд, использование количественных данных о трансгенерационных рисках облучения у мышей непосредственно для оценок таковых у человека является наиболее ярким примером настоящего подраздела.

Ограничения экспериментов на животных

Хотя опыты на животных ныне предшествуют любому новому клиническому испытанию, и без доклинической фазы не мыслится никакое RCT⁶², тем не менее выявленные в подобных опытах закономерности следует интерпретировать с осторожностью.

1. Банально: животные – не люди. Экстраполяция выявленных на животных закономерностей не всегда адекватна как из-за межвидовых различий [18, 51, 63, 71, 88, 93, 193, 195, 196, 225, 245–247], так и из-за того, что различия в механизме эффектов часто неизвестны [245]. Метаболические пути соединения могут отличаться у человека и животных [14, 63, 225], поэтому экстраполяция между видами требует знания физиологии видов [86]. Это касается и экстраполяции “животные → → человек” в радиобиологии [248]. Конечно, сравнительно с индуктивными обсервационными исследованиями только прямой эксперимент, основанный на гипотетико-дедуктивном методе, может дать строгие доказательства (см. выше), позволяя контролировать все условия. Но, как указано в [249], “попытка нивелировать названные проблемы экспериментами на животных вводит новые проблемы, поскольку перенос выявленных на животных эффектов на человека далеко не тривиален”⁶³. В работе Cole P., 1991 (США) [195] о роли эпидемиологии в юриспруденции отмечается: “Суды признают, что попытка применить данные для лабораторных животных к человеку не является экстраполяцией, даже если ее обычно и называют так. Скорее это обобщение, в первую очередь субъективный процесс, в котором неявно применяется ряд незащищенных допущений”⁶⁴.

Разработка фармпрепаратов в настоящее время (2019) характеризуется высоким уровнем отсева; многие предлагаемые методы терапии не выдерживают клинических испытаний. Частично это может быть связано с показателями успешности трансляции результатов от животных к человеку; так называемым “трансляционным сбоем” (“translational failure”) [250]⁶⁵.

2. Исследования в лаборатории часто проводят при высоких уровнях воздействия, редко имеющих место в ситуации с человеком [51, 75, 164, 245–247]. В связи с этим тестирование канцерогенов на грызунах в значительном числе случаев было ложноположительным. Действительно, дозы соединений, близкие к максимально переносимым, могут вызывать митогенез, который способствует мутагенезу и, таким образом, приводит к канцерогенезу, хотя те же соединения в дозах, близких к тем, которые обычно встречаются в повседневной жизни, могут быть безвредными [164]. Таким образом, экстраполяция эффектов от животного к человеку усложняется по крайней мере дуализмом: к качественному межвидовому переходу добавляется количественный дозовый переход [247].

3. “Искусственность лабораторных воздействий” [196]⁶⁶. Путь, по которому вещество попадает в организм, может оказать влияние на его эффективность. В лаборатории животным часто вводят соединения специальными путями: внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно и внутривенное. Эти способы могут обходить нормальные механизмы, посредством которых потенциальные токсины удаляются до достижения общего кровообращения [225]. Так, длительные попытки доказать связь между курением и повышением частоты рака легкого на животных не приводили к успеху. Обкуривание мышей не вызывало у них учащения указанной опухоли помимо прочего по той причине, что мыши не желали по-настоящему вдыхать табачный дым [251].

4. Животные содержатся в контролируемой и стабильной среде, минимизирующей факторы образа жизни (питания, физической нагрузки, стресса и пр.); прием препаратов также контролируется и стабилен, в отличие от пациентов вне клиники [75].

5. Линии лабораторных животных, как правило, инбредны, что обусловливает намного более четкие, “искусственные” зависимости, чем для генетически разнообразных популяций человека [75, 193, 246].

6. Исследования на животных не воспроизводят длительность, степень, продолжительность, пути воздействия (length, magnitude, duration, routes) и вариабельность воздействия для людей [246].

7. Редукционизм: воздействие на человека нередко происходит через мультимедийные пути, включая пищу, воду, воздух, а также внутреннюю и внешнюю среду. Но в лабораторных исследованиях обычно используется единственный путь воздействия. Кроме того, люди могут одновременно подвергаться эффекту нескольких химических и/или иных факторов, тогда как в большинстве опытов на животных исследуется только единственный фактор [246]. Полная оценка риска, а не идентификация и не описание отдельных опасностей, требует анализа воздействия на человека в “реальном мире” повседневной деятельности и деятельности на протяжении всей жизни [237].

8. Продолжительность жизни человека больше, чем у лабораторных животных, что может не дать развиться у последних изучаемым эффектам (например, канцерогенным) [63].

9. Эффект соединения может зависеть не только от вида (известно множество различий в канцерогенности соединений даже среди грызунов [247]), но и от линии лабораторных животных [247, 252]. Например, пестицид атразин вызывал опухоли молочных желез у самок крыс Sprague-Dawley, но не у крыс F344, Long-Evans, не у мышей CD или самцов крыс Sprague-Dawley [252]. Чувствительность к диоксиноподобным соединениям различается между разными линиями грызунов [253].

10. Имеются другие, хотя и нечастые примеры, когда доказанные для животных канцерогенные [224, 225] и терапевтические [254] эффекты отсутствовали у человека (о более трагичном обратном феномене неоднократно говорилось выше – талидомид, оксигенация новорожденных, антитело CD28TGN1412; см. прим. 44). Иногда люди менее чувствительны к неблагоприятным эффектам, чем животные, что показано, например, для диоксиноподобных соединений на грызунах [253].

Перспективы использования экспериментов in vitro и in silico при оценке рисков и разработке стандартов безопасности

В целом подобные эксперименты служат подкреплением причинности в рамках критерия “Биологическое правдоподобие” (см. выше и в [7]). Хотя “замена теста in vivo клеточным, химико-аналитическим или же вычислительным подходом явно редукционистская” [255]⁶⁷, иной раз отсутствует возможность провести исследования эффекта токсиканта не только на людях, но и на животных. Тогда, по рассуждениям в ряде источников, возможны попытки оценить риск в том числе в опытах in vitro [113, 256–259] и in silico [63, 113, 192, 246, 249, 256] (мнения цитированных авторов, насколько это вероятно и практически значимо, разные). Например, согласно [113], для факторов токсикологии “исследования in vitro, которые тестируют пути в рамках механизма [действия], и демонстрируют биологическую роль агента в прогрессировании патологии, могут дать информацию для прогнозирования потенциальных результатов для здоровья человека гораздо более эффективным способом, чем исследования на людях, особенно для неблагоприятных результатов с длительным латентным периодом” (курсив наш. – А.К.)⁶⁸.

Вряд ли эта категоричность оправданна, особенно в рамках всего, представленного в наших публикациях на тему [2–9] (а также здесь выше), но сам факт столь высокой оценки практической значимости опытов in vitro может быть полезен.

В публикации 2010 г. [258] Committee on Toxicity Testing and Assessment of Environmental Agents, сформированного в рамках National Research Council (NRC) США, рассматривается перспектива использования только экспериментов in vitro в испытаниях соединений на токсичность. Методика заключается в идентификации сигнальных путей, нарушение которых может привести к побочным эффектам. Указывается, что “в конечном итоге оценки риска будут проводиться с использованием математического моделирования путей токсичности для определения воздействия, которое не вызовет биологически значимых нарушений в этих путях”⁶⁹.

Отмечается высокая степень неопределенности подобного подхода в связи с очень большим количеством сигнальных путей. И самое, похоже, главное (курсив наш – А.К.): “Маловероятно, что модели путей токсичности будут вносить количественный вклад в оценку риска по нескольким причинам, в том числе из-за того, что статистическая изменчивость, присущая столь сложным моделям, серьезно ограничивает их полезность при оценке небольших изменений в ответной реакции, и что подобные модели, вероятно, по-прежнему будут включать эмпирическое моделирование дозовых реакций” [258]⁷⁰. То есть для оценки эффектов малых доз такие модели не подходят.

Далее в работе [258] рассматриваются моменты, демонстрирующие сложность и неоднозначность подхода, но выводом является предсказание (predict) названного комитета, что при таком подходе “химические вещества будут проверяться быстрее и дешевле, а испытания на животных будут сокращены или отменены”. Замена опытов на животных моделями обусловлена, насколько можно понять, сомнительными этическими соображениями, вряд ли правомерными при определении серьезных опасностей для человека.

Исследования по оценкам риска для человека через опыты in vitro проводятся также в рамках нанотоксикологии, где для этого, в частности, анализируется степень корреляции эффектов наночастиц в опытах in vivo и in vitro [259].

Рассмотренные надежды несколько проблематичны при имеющихся ныне методах. Например, тестирование in vitro генотоксических агентов на карцерогенность сравнительно с детекцией на грызунах оказалось не слишком успешным. Хотя для канцерогенов по ряду основных молекулярно-клеточных тестов выявлялась хорошая чувствительность (74% [260]), для неканцерогенов имелась низкая специфичность (75–95% ложноположительных результатов [260]) [260–262]⁷¹.

Перспективы оценки моделей in silico с соответствующими заключениями и цитатами рассмотрены нами ранее [8].

История и суть критерия

Как отмечалось нами ранее, это единственный “пункт” из девяти, введенный собственно A.B. Hill [2, 3]. В его публикации 1965 г. [1] данному критерию посвящено пять строчек в журнальном столбце, и суть разъяснена только на двух примерах, причем из области медицины, хотя, как будет видно далее, “Аналогия” актуальна скорее для токсикологических и канцерогенных эффектов соединений.

Суть по Хиллу следующая [1]: “В некоторых случаях было бы справедливо судить [о возможности ассоциации] по аналогии. На основе эффектов талидомида и краснухи [при беременности], мы, несомненно, будем готовы принимать менее значительные (slighter), но похожие свидетельства для другого препарата или для другого вирусного заболевания во время беременности”⁷².

То есть идея заключалась в том, чтобы не дать беременным принимать препараты, которые аналогичны (“похожи”) на талидомид, а также устранять контакты их с вирусами, похожими на вирус краснухи (профилактика). Согласно [263], при подобном, по сути недоказанном подходе, в первом случае можно было получить и негативные последствия от запрета полезных и безвредных препаратов. Приводился и пример, прямо “по Хиллу”. Доктор W.G. McBride (Австралия), первым поднявший тревогу в 1961 г. относительно талидомида, позже предостерегал и от иного препарата (от утренней тошноты) на предмет его аналогичной тератогенности. Исследования показали, однако, что препарат был безопасен, но фирма уже прекратила его маркетинг [263]⁷³.

После A.B. Hill суть критерия “Аналогия” развивалась рядом авторов, вплоть до последнего времени (2018) [264]. В пособии по экоэпидемиологии [239] рассматриваются философские основы. Сказано, что идея формального вывода из сходства восходит к древним грекам как “аналогия”: связь между любыми двумя вещами или понятиями. Аналогия является выводом из того неспецифического принципа, что вещи, которые имеют похожую структуру, имеют и сходную функцию. Подход используется для определения атрибутов или способов действия вероятной причины, связывая ее по аналогии с более доказанной причиной [239].

Важная смысловая интерпретация M.W. Susser критерия “Аналогия” следующая: “Когда известно, что один класс причинных агентов произвел эффект, то стандарты доказательства того, что другой агент этого класса произведет подобный же эффект, могут быть снижены” [64]⁷⁴.

Отмечалось, что ныне ценность подхода по аналогии заключается не в подтверждении причинно-следственной связи, а в предложении и проверке гипотез [50, 64, 113, 181, 239]. Проверке – для нового фактора или соединения по аналогии с механизмом для уже исследованного.

Частота упоминаний и использования критерия

Критерий “Аналогия” рассматривается в приведенных выше смыслах во многих источниках по причинности в эпидемиологии [55, 64, 70, 71, 91, 93, 132, 225, 264–266], включая пособия [62, 68, 72, 88, 90, 97, 138, 161], а также документы международных и имеющий международный авторитет организаций [13, 85, 95, 214, 239], но далеко не во всех. “Аналогия” среди критериев Хилла отсутствует в обоих цитированных выше оксфордских словарях по эпидемиологии [99, 100], в документах МАИР (1987 и 2006 г.) [127, 267], British Medical Association (2004) [96], в важных обзорах по причинности в эпидемиологии [11, 19, 105], в пособиях [12, 20, 53, 65, 67, 72–74, 98, 128], в университетских лекциях [268] и др. [269].

В 2018 г. неоднократно упоминавшийся нами лично [3, 6, 7, 9] американский авторитет на стыке медико-биологических дисциплин, права, коммерции и политики, Douglas L. Weed, в своем обзоре именно по критерию Хилла “Аналогия” (единственный такой обзор за все времена) [264], также приводил около десятка пособий и иных источников (в том числе документ МАИР) с 1970 г., в которых указанный критерий или отсутствовал, или заменялся на иные критерии. В нашем приводившемся выше анализе публикаций за 2013–2019 гг. (35 работ) критерий “Analogy”, как и “Coherence”, находилcя на последнем месте из девяти (по 26 использований). В более раннем, также не раз упоминавшемся нами исследовании Weed D.L., Gorelic L.S., 1996 [76], среди 14 обзоров по критериям причинности пункт “Analogy” по упоминанию тоже находился на последнем месте.

В целом ряде случаев, как сказано в [264] и одновременно выявлено нами (см. выше и в [7, 9]), “Аналогия” заменялась другими критериями или объединялась с таковыми: с “Biological plausibility” [53, 66, 71, 93, 270], с “Coherence” [13, 53, 66, 71, 266] и даже с “Consistency” (“Постоянство ассоциации”) [78].

Таким образом, единственный предложенный лично A.B. Hill критерий причинности по значимости, как кажется, находится практически на последнем месте. Некоторые авторы рассматривают три критерия “Специфичность”, “Согласованность” и “Аналогию” как вовсе “бесполезные” [50, 65, 67]. “Возможно, это один из наиболее слабых критериев” [129], “потенциально вводящий в заблуждение” (из-за умозрительности аналогий) [271], “слабая поддержка причинности” [132], “абсолютно недействительный критерий в суждении о причинной обусловленности” [54], “даже более сомнителен, чем “правдоподобие” и “согласованность”” [69] (цитировано по [70]).

Мы в Сообщении 2 [3] также отметились в плане “незначимости” критерия “Аналогия”, цитируя соответствующие источники.

На чем же базируются такие утверждения, и обоснованы ли они?

Единственная критика критерия: “Аналогии обильны”

Хотя в Weed D.L., 2018 [264] указывается, что критерий “Аналогия” часто элиминируется из списка начиная с 1970 г., обоснования этого были найдены нами только в более поздних работах. Самый ранний источник – ныне некая лекция on-line по каузальности из университета в Атланте: Frumkin H. (Instructor), 1997 [130]. Сказано так: “Аналогия может быть полезна, хотя ее помощь представляется ограниченной, поскольку любой, кто обладает малым творчеством, может, вероятно, грезить об аналогии!” (курсив наш. – А.К.)⁷⁵. Мол, дело только в фантазии.

Кто же первым высказал эту мысль, хотя и кажущуюся тривиальной?

В списке литературы к названной лекции 1997 г. [130] есть ссылка на упоминавшийся выше сборник симпозиума “Popper – Non Popper Epidemiology” под редакцией K.J. Rothman [181]. В вводной статье этого автора к сборнику [182] ничего про “воображение” и “творчество” нет. Но в другой публикации этого же издания, в Weed D.L., 1988 [272], сказано так:

“…“Аналогия” становится одним из способов придумать гипотезу, хотя [этот подход] немного лишен воображения. Альтернативой “Аналогии” по K.R. Popper была бы творческая изобретательность”⁷⁶.

То есть идея обратна: кто использует аналогию, тот не имеет воображения сам придумать гипотетический механизм. А было: аналогию находит тот, у кого воображение. Так сказать, диалектика.

Более в сборнике [181] ничего про “Аналогию” и воображение нет. Таким образом выходит, что первоисточник построения об аналогии и воображении в лекции 1997 г. [130] непонятен. И нам придется считать автором этой часто цитируемой мысли по нивелированию критерия инструктора Howard Frumkin, составившего университетскую лекцию [130] (на деле – профессор, директор и руководитель ряда американских центров⁷⁷). В то время как большинство исследователей считают ее автором K.J. Rothman. Возможно, подобные рассуждения были в первом издании его “Modern Epidemiology” от 1986 г. [273], которое нам недоступно, в отличие от третьего [51], но соответствующей ссылки в Frumkin H., 1997 [130] нет. Судя по пособию [54], мысли о “воображении” и “аналогии” есть во втором издании “Modern Epidemiology” от 1998 г. [69]. Но по факту это позже лекции 1997 г. [130].

В работе Rothman K.J., Greenland S., 2005 [50] имеется однозначное заключение:

“Независимо от того, что понимается под “Аналогией”, оно связано с изобретательским воображением исследователей, которые могут найти аналогии повсюду. В лучшем случае аналогия дает источник более сложных гипотез об исследуемых ассоциациях; отсутствие аналогов отражает только отсутствие воображения или опыта, а не ложность гипотезы”⁷⁸.

В других монографиях K.J. Rothman про то же сказано или более кратко (2012): “Аналогии обильны” [61], или более развернуто: помимо прочего, начетнически (на наш взгляд) обсуждается формальное противоречие критерия “Аналогия” критерию “Специфичность” (2008) [51].

Остальные известные нам авторы как основу для вывода о ненужности критерия повторяют названные построения J. Rothman (например [54, 62, 113, 129, 239, 268]).

Примеры использования критерия

Умозрительные: обзоры и пособия

Примеры представлены по хронологии источников.

• Первыми являлись упомянутые A.B. Hill талидомид и краснуха у беременных [1]. Пример воспроизведен позднее в [68, 70, 88, 111, 130].

• После обнаружения ассоциаций между, например, HPV и раком шейки матки, можно ожидать, что вирус способен вызывать и другой тип рака [274].

• Аналогия: влияние сходных факторов в других продуктах питания и диете может рассматриваться как часть общего сценария исследования [131].

• Поскольку молекулярная конформация эстрогенов обеспечивает феминизирующую способность, молекулы одинаковой формы должны обладать феминизирующим эффектом. Поэтому можно сделать вывод, что конкретная молекула, имеющая аналогичную форму, вызовет феминизацию… Аналогии, основанные на способах действия молекулярной структуры или последовательностей ДНК [239].

• Для углеродных нанотрубок с использованием литературы по механизму токсичности асбестовых волокон и моделей, основанных на молекулярной структуре и физико-химических характеристиках, сделано предсказание о механизме действия нанотрубок, аналогичном механизму влияния асбеста. Морфология углеродных нанотрубок аналогична асбестовым волокнам; таким образом, ожидается, что волокна вдыхаемого размера будут вести себя одинаково при профессиональных загрязнениях и будут приводить к аналогичной транслокации, отложению в легких и т.д. [113].

• По аналогии с риском рака легких у активных курильщиков возможно судить о таком же риске при пассивным курении, хотя из-за множества вмешивающихся факторов и уклонов точная оценка воздействия может быть затруднена [275].

• Зная о причинном влиянии курения беременной матерью на массу тела новорожденных, можно ожидать, что более низкие уровни воздействия из-за пассивного курения или загрязнения атмосферы будут иметь аналогичные (хотя и меньшие) последствия [88].

Это все, что нашлось в десятках пособий по эпидемиологии и в иных подобных источниках. Кажется, что с “воображением исследователей”, по H. Frumkin и по K. Rothman, не слишком хорошо, но все не так, о чем свидетельствует следующий подраздел.

Реальные: в работах, в которых критерии Хилла используются как методология

Таких работ за 2013–2019 гг. нами, как сказано, проанализировано 35. В 26 из них критерий “Аналогия” назван и используется. Авторами представлены самые разные примеры для исследуемых ими эффектов, когда имеется аналогия с другими, уместными фактами и зависимостями. Недостатка в воображении при этом, действительно, не наблюдается.

Наша выборка, конечно, не отличается полнотой (можно добавить исследования до 2013 г. и за 2020 г.). В большинстве случаев авторы придерживаются основного перечня, предложенного Хиллом [1], так что даже наименее популярные критерии “Coherence” и “Analogy” используются в 74% приведенной ниже выборки. Имеется широкий спектр тем, направлений и дисциплин, в которых для доказательности эффектов применяются критерии Хилла (полные ссылки не приводятся):

• Aghajafari F. et al., 2013 – витамин D и беременность;

• Ahmad M.M. et al., 2017 – аневризма аорты и наследственность;

• Altieri B. et al., 2017 – витамин D и поджелудочная железа;

• Amoroso T., 2019 – экстази и когнитивные функции;

• Bazerbachi F. et al., 2017 – глобулинемия и гепатит;

• Beaule PE et al., 2018 – остеоартрит;

• Biddle S.J. et al., 2016 – сидячая жизнь и смертность;

• Buse D.C. et al., 2019 – причины мигрени;

• Cairney J. et al., 2013 – факторы нарушения координации;

• Chen W., Plewig G., 2015 – розацеа и клещи;

• Degelman M.L., Herman K.M., 2017 – курение и склероз;

• Frank C. et al., 2016 – вирус Зика и микроцефалия;

• Garg K et al., 2018 – полимикробный иммунный ответ;

• Grant W.B., 2018 – витамин D и предотвращение рака;

• Ha M. et al., 2016 – дезинфектанты и повреждение легких;

• Hu F.B., 2013 – сахар и ожирение;

• Hussain S.M. et al., 2018 – причины остеоартрита;

• Jenkins W.D. et al., 2013 – уголь в шахтах и рак;

• Kolkhir P. et al., 2017 – причины крапивницы;

• Large M.M. et al., 2017 – риск суицидов;

• Le Houezec D., 2014 – рассеянный склероз и вакцинация – гепатит B;

• Loeb S. et al., 2017 – риск меланомы;

• Manu P. et al., 2014 – воспаления при шизофрении;

• McCaddon A., Miller J.W., 2015 – гомоцистеин и когнитивные функции;

• McDonald R., Strang J., 2016 – эффективность налоксона;

• Miklossy J., 2011 – болезнь Альцгеймера и спирохетоз;

• Muganurmath C.S. et al., 2018 – обонятельные и вкусовая дисфункции от флутиказона;

• Nakanishi K. et al., 2018 – эффект препаратов от блох на популяции стрекоз;

• Olsen A. et al., 2016 – эффекты налоксона;

• Ravnskov U. et al., 2018 – врожденные факторы при гиперхолистеринемии;

• Ronald L.A. et al., 2016 – коммерция и уход в домах престарелых;

• Roy C. et al., 2017 – ртуть и развитие диабета;

• Urquhart D.M. et al., 2015 – бактерии и боль в пояснице;

• Walton J.R., 2014 – соединения алюминия и болезнь Альцгеймера;

• Weyland P.C. et al., 2014 – витамин D и риск сердечно-сосудистых патологий.

Не совсем в тему настоящего подраздела, но следует отметить, что в списке не видно использования критериев Хилла для оценки эффектов лучевых факторов, хотя данные критерии упоминаются в документах международных и имеющих международный авторитет организаций: НКДАР [95, 115], МАИР (радиационный канцерогенез) [214], BEIR [30] и NCRP [276]. Наша выборка, как уже говорилось, охватывает только 2013–2019 гг., однако есть публикации за иные годы (или в виде иных документов, не статей) по применению критериев Хилла для оценки причинности радиационных эффектов:

• Раки в популяциях вблизи АЭС (Shleien B. et al., 1991) [277];

• Эффекты у работников ядерной индустрии США. Упоминание критериев Хилла (Wakeford R. et al., 1998) [278]. Richard Wakeford (Великобритания) – один из ведущих радиационных эпидемиологов мира, член НКДАР, МКРЗ и других организаций лучевого профиля, главный редактор “Journal of Radiological Protection”. В 2015 г., к 50-летию публикации с критериями Хилла [1], вышла посвященная этой дате статья R. Wakeford [279];

• Детские раки на территориях вблизи АЭС (Fairlie I., 2009) [280];

• Радиация и лейкозы (Martinez-Betancur O., 2010) [281];

• Эффекты малых доз радиации (Ulsh B.A., 2012) [282];

• Возможность канцерогенных эффектов от мобильных телефонов. В монографии (Jorgensen T.J., 2016) [283];

• Эффекты малых доз. В учебной программе для специальности “Химия высоких энергий”, БГУ (Иванов Е.П., 2016) [284].

Актуальность критерия “Аналогия” при оценке токсических, канцерогенных и фармакологических эффектов соединений

Пренебрежительное отношение к “фантазийному” критерию “Аналогия”, которое коснулось и нас ранее [3], оказывается неоправданным для целых направлений медико-биологических дисциплин, имеющих высокую практическую значимость. D.L. Weed недаром обратил на это внимание в обзоре 2018 г., посвященном именно этому критерию [264], поскольку, в рамках “предупредительного принципа” [1], аналогию для суждения о рисках для человека использует и МАИР [127, 214, 267, 285], и FDA [215], и агентства по охране окружающей среды [13, 85, 239], и организации, исследующие химические токсиканты [78, 237, 286] и фарминдустрия [94, 271].

Во-первых, что было рассмотрено выше, названные организации могут делать выводы о рисках и опасностях для человека по аналогии с данными, полученными на животных. Во-вторых, используется априорное суждение о токсичности, канцерогенности и фармакологических свойствах соединений, аналогичных по химической структуре уже изученным [13, 14, 85, 94, 113, 127, 225, 239, 264, 271, 285, 286].

В данном плане представляется странной позиция МАИР. Используя в доказательности комплекс критериев Хилла [127, 267] и, широко, аналогию двух названных типов [127, 214, 267, 285], МАИР среди перечня критериев “Analogy” не упоминает [127, 267]. Получается, так сказать, известное: “предмет есть, а слова такого нет”.

A.B. Hill, когда вводил “Аналогию” в состав девяти причинных критериев [1], не имел, по-видимому, осознанной мысли об особой роли этого пункта для токсикологии и канцерогенеза. Иначе его примеры, наверное, были бы расширены с только талидомида и краснухи. Но интуиция этого исследователя, судя по всему, вновь была на высоте, и то, что после него казалось другим эпидемиологам никчемным применением “фантазии и воображения” (даже авторам двух оксфордских словарей по эпидемиологии [99, 100]), на деле имеет высокую практическую значимость и используется в важных направлениях по охране здоровья и безопасности населения.