Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова, 2019, T. 69, № 6, стр. 657-679

Характер изменений рецептивных полей и реакций нейронов поля А1 при обучении, в котором условным сигналом являлся чистый тон

К настоящему времени накоплен ряд свидетельств того, что при обусловливании, в котором в качестве УС используется чистый тон определенной частоты, предпочтительная частота настройки (ПЧН) части нейронов поля А1 сдвигается в сторону подкрепляемого тона. Эта ассоциативная, высокоспецифичная и быстро приобретаемая пластичность РП, которая наблюдалась как при классическом обучении, так и при инструментальном, является важной характеристикой памяти [Bakin et al., 1996]. В экспериментах, в которых крыс тренировали нажимать на педаль на подкрепляемый водой тон 5 кГц, было обнаружено усиление активности в той области поля А1, в которой отображался тон этой частоты, а также увеличение числа клеток, отвечающих на этот тон [Bieszczad, Weinberger, 2012]. При этом магнитуда усиления ответа была пропорциональна степени мотивационной значимости тона. В отсутствие подкрепления (при угашении) область активации коры уменьшалась, а выраженность подавления была пропорциональна степени угашения. Более того, у части животных область отображения тона стала даже меньше, чем до обучения [Bieszczad, Weinberger, 2012]. Авторы указанной работы пришли к заключению, что нейронное отображение стимула в поле А1 связано с его поведенческой значимостью. Обращает на себя внимание тот факт, что когда крыс обучали следить за тоном определенной частоты, наблюдалось усиление активности именно на этот тон, но не было изменений ответов на разную интенсивность тона [Polley, et al., 2006]. Когда крыс обучали следить за тоном определенной интенсивности, наблюдалось увеличение активности именно на эту интенсивность, но не было изменений тонотопической карты в поле А1. С учетом данных о том, что для нейронов поля AI характерны коротколатентные ответы с преобладанием монотонной зависимости от интенсивности тона [Polley et al., 2007], было выдвинуто предположение, что на пластичность РП влияют также процессы сверху-вниз, которые взаимодействуют с сенсорными процессами снизу-верх и выделением нейромодулятора при подкреплении [Polley et al., 2006]. Результаты указанной работы свидетельствуют о том, что процессы сверху-вниз могут способствовать избирательности, необходимой для модификации нейронного отображения определенного свойства стимула без того, чтобы влиять на отображение других свойств стимула, которые обрабатываются в этой же нейронной сети.

Реорганизация РП нейронов поля А1, проявляющаяся в изменении ответов на тоны определенной частоты, наблюдалась и при аверзивном обучении [Scheich et al., 1997]. В задачах на дискриминацию двух тонов примерно у половины нейронов наблюдалось значительное усиление активности на тон, сочетанный с аверзивным безусловным стимулом, по сравнению с тоном, который не сочетали [Whalen et al., 1994]. Связанная с обучением ассоциация отражалась в смещении РП нейронов в сторону подкрепляемого тона уже через 1 ч после обучения реакции избегания на один из двух разных тонов у всех животных, участвовавших в опыте [Bakin et al., 1996]. В поле А1 ответ на подкрепляемый УС (тон определенной частоты) усиливался не только у нейронов с ПЧН на этот тон, но и у нейронов с первоначально другой ПЧН [Weinberger, 2007]. Сочетание чистого тона с легким электрокожным раздражением лапы приводило к увеличению амплитуды первого компонента ответа в поле А1 с латентным периодом примерно 21 мс и второго компонента ответа с латентным периодом примерно 50 мс, причем латентный период этого компонента уменьшался [Leon et al., 2017]. Изменения активности в поле А1 при сочетании чистого тона с электрокожным раздражением наблюдались и в работе [Ohl, Scheich, 1996], в которой длительная, сохраняющаяся реорганизация активности и усиление первых компонентов ответов на сочетаемый тон (с латентным периодом десятки мс) имели место, только если тон сочетали с безусловным стимулом. То, что изменение активности в поле А1 при обучении является специфичным, а не генерализованным эффектом, показано в работе [Wigestrand et al., 2016].

Обращают на себя внимание данные о том, что увеличение нейронной активности в слуховой коре обезьян, связанное с получением подкрепления при правильном ответе, не зависело от величины самого подкрепления, но если при неправильном ответе подкрепление не подавалось, активность нейронов коры уменьшалась [Brosch et al., 2011]. Пластические перестройки в слуховой коре при обучении наблюдались только у тех участников экспериментов, которые научились различать тоны определенной частоты [Puschmann et al., 2013]. У тех испытуемых, которые не обучились, не наблюдалось различий в активности нейронов в ответ на тон, связанный с подкреплением, или на тон, за которым не следовало подкрепление.

Участие базальных ганглиев и дофамин-зависимой пластичности в изменениях рецептивных полей и реакций нейронов поля А1 при обучении, в котором условным сигналом являлся чистый тон

Участие БГ в обучении исследуется в течение длительного времени [Суворов, Шуваев, 2002]. Показано, в частности, что в обучении, связанном с дискриминацией звуковых стимулов, участвуют проекции из слуховой коры в слуховую часть стриатума [Xiong et al., 2015]. Важно отметить, что это обучение приводило к потенциации кортикальных входов только к тем нейронам стриатума, которые реагируют на условный подкрепляемый тон (низкой или высокой частоты). Кортико-стриатные входы в слуховых областях стриатума не модифицировались, если обучение проводилось с использованием зрительных стимулов. Из результатов работы [Xiong et al., 2015] следует, что при обучении изменения происходят только в тех цепях К–БГ–Т–К, которые включают области сенсорной модальности, участвующей в обучении. Важно отметить, что у обучившихся испытуемых изменения реакций на тоны наблюдались не только в коре, но и в ПЯ [Puschmann et al., 2013].

Предполагают, что дофаминергический вход из вентрального поля покрышки (ВПП) может вносить значительный вклад в реорганизацию РП и в те изменения активности нейронов в поле А1, которые имеют место при ассоциативном обучении [Brosch et al., 2011; Thiel, 2007]. С выделением дофамина при получении подкрепления связывают усиление нейронной активности в первичных сенсорных областях коры [Pleger et al., 2008]. Наличием дофаминергического входа в слуховую кору объясняют улучшение дискриминации тонов разной частоты во время приобретения навыка и непосредственно после него [Schicknick et al., 2012]. Изменение реакций на тон нейронов в поле А1 при аверзивном обучении также связывают с изменением концентрации дофамина в этом поле [Scheich et al., 1997]. Роль дофамина в изменениях активности в коре при обучении продемонстрирована в экспериментах, в которых искусственно увеличивали концентрацию дофамина или активность дофаминергических клеток. Например, увеличение концентрации дофамина с помощью L-DOPA могло усиливать как реакции нейронов в сенсорных областях, так и поведенческие эффекты [Pleger et al., 2009]. Электрическая стимуляция дофаминергических клеток в ВПП и компактной части черного вещества (ЧВк) способствовала коротколатентной (примерно 35 мс) фазической активации нейронов во всех слоях слуховой коры, причем эта активация была сходна с той, которая наблюдалась в ПфК [Mylius et al., 2015]. Модификация активности в слуховой коре приматов, вызванная электрической стимуляцией дофаминергических клеток в ВПП, могла длиться в течение нескольких секунд [Huang et al., 2016]. Важно отметить, что сочетание стимуляции ВПП с чистым тоном определенной частоты приводило к увеличению активности в той области поля А1, в которой нейроны реагировали на эту частоту [Bao et al., 2001]. При этом не только повышалась избирательность нейронов к сочетаемому тону, но и подавлялись ответы на тоны другой частоты. На вклад в обучение дофаминергического входа из ЧВк указывает тот факт, что при гибели части клеток ЧВк дискриминация звуков ухудшалась [Kudoh, Shibuki, 2006]. При решении задачи на дискриминацию чистых тонов разной частоты ответы дофаминергических клеток в ЧВк менялись [McGovern et al., 2015]. Известно, что дофаминергические клетки находятся под контролем тормозных нейронов черного вещества, которые отвечают на значимые звуковые стимулы пачечными разрядами, а их ответы возникают раньше фазических разрядов дофаминергических клеток [Pan et al., 2013]. При угашении рефлекса активность тормозных клеток увеличивалась, тогда как активность дофаминергических клеток снижалась. Результаты работы [Pan et al., 2013] указывают на уменьшение выделения дофамина в коре и стриатуме при угашении.

Предположено, что усиление ответов нейронов поля А1 на тоны той частоты, при предъявлении которой в ответ на подкрепление выделяется дофамин, связано с улучшением условий для индукции ДП возбудительных кортико-кортикальных и таламо-кортикальных входов [Bao et al., 2001]. Из предложенных нами унифицированных правил модификации и модуляции [Силькис, 2002] следует, что индукции ДП возбудительных входов к постсинаптическим нейронам и увеличению их активности должна способствовать активация НМДА-рецепторов и дофаминовых Д1/Д5 рецепторов. Действительно показано, что обучение дискриминации тонов связано с активацией НМДА- и Д1-рецепторов в слуховой коре [Schicknick, Tischmeyer, 2006; Schicknick et al., 2012]. Наоборот, антагонист Д1 рецепторов мог обратимо подавлять на несколько десятков минут ответы нейронов слуховой коры [Mylius et al., 2015]. Кроме того, введение антагониста Д1/Д5 рецепторов в слуховую кору после обучения приводило к дозозависимому нарушению выполнения задачи, тогда как агонист Д1/Д5 рецепторов способствовал восстановлению навыка после повторного обучения [Schicknick et al., 2012]. Консолидации памяти препятствовало введение антагонистов НМДА рецепторов непосредственно в стриатум после обучения реакции избегания в ответ на УС, сопровождаемым слабым ударом тока в лапу [Kishioka et al., 2013]. На участие стриатума в обучении указывает и тот факт, что повреждение нейронов этой структуры у взрослых животных сильно ухудшало появление реакции страха на чистый тон [Kishioka et al., 2009]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что за счет облегчения условий для индукции ДП в стриатуме и коре дофамин может влиять на улучшение отображения чистых тонов в поле А1 и обеспечивать формирование ассоциаций. Примечательно, что дофамин может влиять на обработку чистых тонов уже на ее ранних стадиях, поскольку на нейронах НД также имеются дофаминовые рецепторы и поскольку НД получает модулирующую дофаминергическую иннервацию из субпарафасцикулярного ядра таламуса, являющегося частью группы дофаминергических клеток А11 [Nevue et al., 2016].

Нейронная активность в слуховой коре усиливалась, если испытуемый получал ожидаемое подкрепление, а также, если правильным оказывалось ожидание, что подкрепления не будет [Weis et al., 2013]. Следует отметить, однако, что дофамин модулирует активность нейронов в слуховой коре как в ответах на стимулы, за которыми следует подкрепление, так и в ответах на стимулы, которые не подкрепляются [Weis et al. 2012]. Кроме того, дофаминергические клетки в ВПП реагируют не только на сочетанные, но и на несочетанные сенсорные стимулы. Дофамин может выделяться нейронами ВПП в ответ на новые стимулы и неожиданное подкрепление [Bao et al., 2001], а также как на положительное подкрепление, так и в ответ на аверзивные стимулы [Brischoux et al., 2009; Bromberg-Martin et.al., 2010].

Вклад эмоций, внимания и активности в префронтальной коре в изменения рецептивных полей и реакций нейронов поля А1 при обучении, в котором условным сигналом являлся чистый тон

Показано, что одна только реорганизация активности нейронов в поле А1, вызванная микростимуляцией этого поля, не приводит к изменению поведенческой реакции, связанной с дискриминацией тонов или их распознаванием [Talwar, Gerstein, 2001]. Авторы указанной работы выдвинули предположение, что для изменения поведения, кроме подкрепления и увеличения отображения сигнала в поле А1, необходимы изменения активности в ПфК и в моторной коре. Имеются и экспериментальные свидетельства важной роли ПфК в рабочей памяти и целенаправленном поведении обезьян в ответ на звуковой сигнал [Huang, Brosch, 2016]. Полагают, что входы сверху-вниз из ПфК в сенсорные области коры способствуют выбору значимых стимулов и подавлению стимулов, отвлекающих от выполнения задачи [Barbas et al., 2011]. Хотя изменения РП нейронов в поле А1 направлены на максимально хорошее различение стимулов независимо от характера требуемой реакции, они зависят от задачи [David et al., 2002]. Например, усиливались ответы на стимулы, которые сигнализировали об аверзивном воздействии. На основании этих данных было сделано заключение, что контроль сверху-вниз влияет на сенсорную обработку и в дополнение к дискриминации стимула связан с характером подкрепления. Участие ПфК в пластичности РП при обучении также зависит от выделения дофамина в этой области коры. С помощью оптогенетической стимуляции дофаминергических клеток ВПП показано, что повторяющееся сочетание УС и выделения дофамина в медиальной ПфК (мПфК) ускоряют обучение задаче на дискриминацию этого стимула от несочетанного [Popescu et al., 2016]. Однако если выделение дофамина в медиальной ПфК не сочетали ни с подкрепляющим, ни с аверзивным сигналом, то оно не влияло на выработанное ранее обучение. С помощью экстраклеточной регистрации показано, что сочетание УС с повышением концентрации дофамина увеличивает срабатывание нейронов мПфК на УС, а введение антагонистов дофаминовых рецепторов ухудшает дискриминацию [Popescu et al., 2016]. По мнению авторов указанной работы, выделение дофамина во время обучения способствует настройке нейронов мПфК на распознавание поведенчески значимых событий. В ПфК также выявлена хоть и слабая, но значимая корреляция между реакцией на звуковой стимул и его эмоциональной (приятной или неприятной) значимостью [Hori et al., 2017].

Известно, что эмоциональная значимость модулирует активность чувствительных к голосу нейронов в первичных и высших областях слуховой коры [Pannese et al., 2015]. Показано, что в обработке звуковых стимулов, когда это важно для дискриминации связанных с ними эмоций, участвует миндалина [Pannese, et al., 2016]. При этом нейроны миндалины чувствительны к частоте основного тона и уровню голоса, когда требуется различить такие эмоции, как страх и гнев. Высота основного тона – мгновенно узнаваемое свойство голоса, которое воспринимается нейронами миндалины. Примечательно, что в обработке слуховой и зрительной информации участвуют топологически разделенные группы нейронов миндалины, реагирующие на стимулы разной модальности [Montes-Lourido et al., 2015]. Так, в задней части базолатеральной миндалины (БЛМ) 4.4% нейронов отвечали только на слуховые стимулы, а в передней части – 6.8% нейронов отвечали только на зрительные стимулы [Nishijo et al., 1988]. Эти данные позволяют предположить, что при обучении выполнению задач, в которых УС являются разномодальные стимулы, пластические перестройки происходят в разных нейронных цепях. После эмоционального возбуждения связанные с обучением изменения, происходящие в слуховой коре, являются специфическими, ассоциативными и долго длящимися [Grosso et al., 2015]. На основании имевшихся данных авторы указанной работы пришли к заключению, что уже на ранних стадиях связанного с эмоциями обучения важную роль играют связи слуховой коры с миндалиной, а также с ПЯ. Показано, что при обучении задаче на избегание условный сигнал сильнее всего активирует центральную правую часть миндалины [Kiyokawa et al., 2016]. В выработке реакции страха на УС, представляющий собой чистый тон, участвует и латеральная часть миндалины, причем при обучении наблюдалась ДП в возбудительном пути от этого УС к нейронам миндалины, тогда как искусственно (оптогенетически) вызванная депотенциация в этом пути подавляла выработку реакции страха на УС [Kim, Cho, 2017]. Отмечено, что ДП наблюдалась только в пути к миндалине от звука, сочетанного с аверзивным стимулом, тогда как в пути от дискриминируемого тона другой частоты ДП не индуцировалась. Инактивация миндалины до обучения также нарушала реакцию страха на тон определенной частоты, который сочетали с электрическим раздражением [Guimarãis et al., 2011]. При угашении активность убывала не только в поле А1, но и в миндалине [Apergis-Schoute et al., 2014].

Современные исследования указывают на роль внимания в пластических перестройках РП нейронов слуховой коры при обучении. Так, в экспериментах, в которых внимание животных (хорьков) было направлено на выделение одного тона или на различение двух тонов, наблюдали изменения формы РП нейронов поля А1, позволявшие усилить значимую акустическую цель и одновременно отфильтровать шум [Fritz et al., 2007b]. Предполагают, что внимание играет ключевую роль в запуске каскада процессов, ведущих к динамическим изменениям РП, и что во влиянии внимания на очерчивание РП участвуют взаимодействующие процессы сверху-вниз и снизу-вверх [Fritz et al., 2007a]. В опытах, в которых испытуемые должны были запоминать низкий либо высокий тон, показано, что активность в слуховой коре увеличивается только в том случае, когда испытуемых предварительно инструктировали запоминать только один тон, на который направлялось внимание [Kumar et al., 2016]. В произвольной направленности внимания к слуховым сигналам участвует ростральная латеральная ПфК [Mayer et al., 2017; Voisin et al., 2006]. Современные данные указывают на участие различных механизмов в выделении стимулов, на которые направлено внимание, с целью связать их с двигательной системой [David et al., 2012].

Возможный механизм участия дофамин-зависимых изменений эффективности межнейронных связей в цепях кора – базальные ганглии – таламус – кора в пластических перестройках рецептивных полей нейронов поля А1 при обучении

Составной частью механизма модификации РП нейронов поля А1 при обучении является механизм формирования РП при обработке чистых тонов в нейронной цепи А1–БГ–ВКТв–А1. Согласно предложенному нами ранее механизму формировании этих РП [Силькис, 2015а], дофамин, выделяющийся в стриатуме в ответ на УС – чистый тон определенной частоты или на подкрепление, воздействует на Д1 рецепторы на стрионигральных нейронах, дающих начало прямому пути через БГ. Это способствует индукции ДП эффективности “сильных” кортико-стриатных входов и одновременной длительной депрессией “слабых” кортико-стриатных входов (рис. 2). “Сильными” являются входы в стриатум от тех нейронов поля А1, ПЧН которых совпадала или была близка частоте подкрепляемого тона (выбрана частота F1), поскольку эти нейроны первоначально сильно активируются стимулом, и поэтому поступающее от них возбуждение позволяет открыть НМДА-каналы на шипиковых клетках. “Слабыми” являются входы от тех нейронов, чья ПЧН (F3) отличалась от частоты этого УС, поэтому их активность в ответ на этот стимул первоначально мала, так что поступающее от них возбуждение не позволяет открыть НМДА-каналы на шипиковых клетках. Последующая реорганизация активности нейронов в цепях А1–БГ–ВКТв–А1 должна приводить к растормаживанию со стороны ЧВр активности нейронов ВКТв, имеющих ПЧН, близкую частоте подкрепляемого тона, контрастному усилению нейронного отображения чистого тона этой частоты в ВКТв и в тонотопически связанном с ним локусе в поле А1. Это выразится в сужении РП отдельных нейронов в поле А1 и ВКТв [Силькис, 2015а]. Одновременно будет усиливаться ингибирование со стороны ЧВр активности нейронов ВКТв, имеющих ПЧН (F3). В локусе поля А1, расположенном близко к локусу с “сильно” активированными клетками, первоначальная ПЧН, равная F2, может сместиться в сторону частоты F1, в частности, за счет усиления кортико-кортикального взаимодействия между соседними клетками (рис. 2). Как указано в предыдущей главе, именно такие изменения РП наблюдались у нейронов поля А1 при обучении, в котором УС имел частоту F1.

Рис. 2.

Схема тонотопической организации нейронных цепей А1 – базальные ганглии – ВКТв – А1, участвующих в обработке чистых тонов разной частоты. 1, 2, 3 – локусы ВКТв, в которых нейроны характеризуются предпочтительной частотой настройки F1, F2 и F3 соответственно. БС – безусловный стимул. Остальные обозначения как на рис. 1.

Fig. 2. A scheme of tonotopic organization of neuronal loops A1– basal ganglia – MGBv– А1 that participate in processing of pure tones with different frequencies. 1, 2, 3 – loci of the MGBv which neurons are initially characterized by preferred frequency to tones F1, F2 and F3 respectively. БС – unconditioned stimulus. Other designations are the same as in the Fig. 1.

Поскольку ГАМКергические нейроны латеральной части ЧВ проецируется и в НДц [Yasui et al., 1991], из предлагаемой модели следует, что растормаживающее действие со стороны БГ на нейроны НДц может способствовать усилению активности нейронов на более низком уровне обработки. Обращает на себя внимание тот факт, что классическое аверзивное обучение на чистый тон сохраняется при повреждении слуховой коры, но не при повреждении ВКТ или НД [LeDoux et al., 1986]. Участие ВКТ в оборонительном обучении, в котором УС являлся чистый тон, показано в работе [Weinberger, 2011]. Необходимость вовлечения ВКТ в обучение связывают с тем, что это таламическое ядро возбуждающе действует на стриатум и на миндалину [LeDoux et al., 1986] (см. рис. 3). С точки зрения предлагаемой нами модели, результаты работы [LeDoux et al., 1986] указывают на то, что для аверзивного обучения задаче, в которой УС является чистый тон, достаточно обеспечить пластические перестройки в цепи ВКТв–БГ–ВКТв и последующую модификацию РП нейронов ВКТв. Мы полагаем, что необходимость вовлечения НД в аверзивное обучение на чистый тон может быть связана с участием этой структуры не только в интеграции слуховой информации, но и в модуляции активности сенсомоторной цепи [Tostes et al, 2013], участвующей в выборе и осуществлении движения.

Рис. 3.

Схема функциональной организации лимбической, слуховой и моторной цепей кора – базальные ганглии – таламус – кора. ВКТм – медиальная часть внутреннего коленчатого тела; БЛМ – базолатеральная миндалина. Остальные обозначения как на рис. 1 и 2.

Fig. 3. A scheme of functional organization of limbic, auditory and motor circuits cortex – basal ganglia – thalamus – cortex. ВКТм – medial part of the medial geniculate body; БЛМ – basolateral amygdala. Other designations are the same as in Fig. 1 and 2.

Важно отметить, что обработка чистых тонов осуществляется в цепи А1–БГ–ВКТв–А1, включающей медиодорзальную часть стриатума, в которую проецируются нейроны ВКТв и поля А1 [Gangarossa et al., 2013] (рис. 1). Именно эта часть стриатума участвует в формировании ассоциации “действие – следующий из него результат” [Balleine et al., 2009; Li et al., 2016]. Известно, что нейроны фронтальной части поля А1, которые предпочтительно отвечают на тоны высокой частоты, проецируются в слуховую часть стриатума более латерально, а нейроны каудальной части поля А1, предпочтительно реагирующие на низкочастотные тоны, проецируются в более медиальную часть стриатума [Xiong et al., 2015]. Можно полагать, что благодаря такой топической организации кортико-стриатных проекций (рис. 2), обучение приведет к различным изменениям реакций нейронов в разных локусах поля А1 и стриатума. Действительно, у крыс, обученных ассоциировать тоны низких частот с выбором подкрепления в правом поле, кортико-стриатный вход был сильнее в медиальной части стриатума, т.е. в той части, где нейроны предпочтительно отвечают на низкочастотные тоны, тогда как в латеральной части стриатума ответы нейронов даже уменьшались [Xiong et al., 2015]. Кроме того, у животных, обученных брать подкрепление в правом поле, потенциировались кортико-стриатные входы, образованные нейронами левых частей слуховой коры и стриатума, тогда как у животных, обученных ассоциировать низкочастотные тоны с выбором подкрепления в левом поле, наблюдалось обратное соотношение [Xiong et al., 2015]. У необученных крыс вообще не наблюдалось различий в эффективности входов из коры к нейронам стриатума, расположенным в разных частях тонотопической оси.

Возможные механизмы участия внимания, кортико-кортикальных связей и таламо-кортикального круга в пластических перестройках рецептивных полей нейронов поля А1 при обучении

Представление о том, что кортико-кортикальные возбудительные связи важны для обучения, в котором УС является тон определенной частоты, является общепринятым. Участием этих связей были объяснены данные о том, что в результате обучения изменяются ответы нейронов не только в той области поля А1, в которой располагались нейроны с ПЧН, совпадающей с частотой подкреплявшегося УС, но и нейронов, расположенных в соседней области коры, чья ПЧН отличалась от частоты УС на 5 кГц, а также у нейронов в отдаленной области поля А1. Однако у нейронов, у которых ПЧН отличалась от частоты УС на 15 кГц, ответы не изменялись [Guo et al., 2013]. С точки зрения нашей модели для специфических связанных с обучением изменений РП нейронов поля А1 недостаточно участия только кортико-кортикальных взаимодействий вследствие их большой конвергенции и дивергенции. Необходимо также изменение эффективности тонотопических связей коры с таламусом и с БГ. Поскольку при предъявлении УС – чистого тона с частотой F1 должна увеличиться активность нейронов поля А1 и ВКТв, имеющих ПЧН F1, можно полагать, что в таламо-кортикальной сети произойдут изменения, сходные с теми, которые были вызваны в наших экспериментах искусственно с помощью микростимуляции группы нейронов поля А1 с ПЧН F1. В результате наблюдали смещение в сторону частоты F1 ПЧН нейронов в соседнем локусе поля А1 и в тонотопически связанном с ним локусе ВКТв, которые первоначально характеризовались ПЧН F2 [Силькис, Рапопорт, 1994]. Аналогичный эффект наблюдался в работе [Tang et al., 2012], в которой локальная стимуляция нейронов поля А1 вызывала тоно-специфические пластические изменения частотной настройки нейронов ВКТв. Электрическая стимуляция нейронов ВКТв, характеризующихся узкой частотной настройкой, также вызывала сдвиг ПЧН нейронов поля А1 в сторону той ПЧН, которая была характерна для нейронов стимулируемого локуса ВКТв [Ma, Suga, 2009; Tang et al., 2012]. Имеются данные о том, что стимуляция слуховой коры приводит к пластическим перестройкам ответов нейронов и в НДц, т.е. на более ранней стадии обработки чистых тонов [Ma, Suga, 2009; Zhang et al., 2005]. Одновременно с изменениями РП нейронов поля А1 и ВКТв нами была выявлена и модификация (потенциация и депрессия) моносинаптических связей между всеми элементами таламо-кортикального круга [Силькис, 1994а; Силькис, 1994б], т.е. установлено, что в пластических перестройках РП участвуют изменения эффективности связей в цепи К–ВКТ–К. С точки зрения предлагаемого в настоящей работе механизма, в этих экспериментах in vivo при стимуляции коры имели место также изменения эффективности связей между корой и ВКТ, между корой и БГ, а также между БГ и ВКТ, так что они тоже могли вносить вклад в перестройки РП.

Известно, что для обучения необходимо произвольное внимание. Нами было предположено, что произвольное внимание является частью сенсорной обработки и запускается активацией ПфК [Силькис, 2015 б]. Влияние ПфК на РП нейронов в поле А1 может быть достаточно эффективным, поскольку аксоны нейронов ПфК оканчиваются в слоях 2/3 поля А1 [Francis et al., 2018]. Оптогенетическая стимуляция орбитофронтальной области ПфК приводила к коротколатентному возбуждению нейронов поля А1, а сочетанная стимуляция орбитофронтальной коры со звуком приводила к улучшению как отображения этого звука в поле А1, так и дискриминации звуков [Winkowski et al., 2013; Winkowski et al., 2018]. Эти данные согласуются с предполагаемой ролью орбитофронтальной коры в модуляции РП нейронов поля А1 с целью улучшения сенсорной обработки и регулирования поведенческой значимости сенсорных входов.

Поскольку внимание обычно направляется на подкрепляемый УС, например, на чистый тон частоты F1, можно полагать, что в результате дополнительного возбуждения со стороны ПфК больше всего увеличится активность тех нейронов поля А1, чья ПЧН совпадала с частотой F1 и чья реактивность первоначально была высокой (рис. 2). Эффект связан с выполнением правила Хебба (совпадения активности пре- и постсинаптической клеток) и индукцией ДП на входе в поле А1 из ПфК. Вследствие этого именно эти нейроны поля А1 начнут сильнее возбуждать шипиковые клетки медиодорзального стриатума, что будет способствовать открыванию НМДА-каналов и индукции ДП на сильном кортико-стриатном входе (рис. 1). В свою очередь это приведет к лучшей выраженности РП нейронов поля А1, реагирующих на подкрепляемый тон с частотой F1. Кроме того, при произвольном увеличении активности нейронов ПфК должно усилиться их возбуждающее действие на дофаминергические клетки (рис. 1). Дофамин, воздействуя на Д1 рецепторы на шипиковых нейронах медиодорзального стриатума, способствует ДП кортико-стриатных входов, усилению ингибирования ГАМКергических клеток ЧВр и последующему увеличению растормаживания нейронов ВКТв, имеющих ПЧН F1. Это приведет к дальнейшему усилению активности тех нейронов поля А1, на которые было направлено внимание и которые имели ПЧН F1. В дополнение активация ПфК, запускающая произвольное внимание, приводит к реорганизации активности в лимбической цепи ПфК–БГ–МДЯ–ПфК (рис. 1). Из предложенной нами модели функционирования лимбической цепи [Силькис, 2015 б] следует, что при выделении дофамина в ПЯ за счет воздействия на Д1 рецепторы на стрионигральных нейронах на сильном входе из ПфК к эти клеткам будет индуцироваться ДП, что приведет к усилению ингибирования нейронов ЧВр по прямому пути через ПЯ [Силькис, 2014]. Одновременно за счет воздействия на Д2 рецепторы на стриопаллидарных нейронах ПЯ, на сильных кортико-стритных входах из ПфК будет индуцироваться длительная депрессия. Это приведет к ослаблению тормозного действия на нейроны ВП и последующему усилению ингибирующего действия со стороны ПЯ на ЧВр [Силькис, 2014]. В пользу такого механизма свидетельствуют данные о сильном ингибировании тонической активности клеток ЧВр в результате электрической стимуляции нейронов мПфК [Montaron, et al., 1996]. Поскольку нейроны той части ЧВр, в которой оканчиваются аксоны шипиковых клеток ПЯ, ингибируют нейроны МДЯ, проецирующееся в ПфК, в результате усиления ингибирования нейронов ЧВр и последующего растормаживания нейронов МДЯ, активность нейронов мПфК дополнительно увеличится и, следовательно, усилится их возбуждающее действие на нейроны поля А1.

Предлагаемая нами модель отличается от широко распространенного представления о важной роли латерального внутрикоркового торможения в формировании РП нейронов в первичных сенсорных областях. Латеральное торможение в поле А1 (как и в первичной зрительной коре V1) вряд ли может обеспечить такое входоспецифичное изменение, как направленное изменение РП, вследствие немногочисленности корковых тормозных интернейронов (единицы процентов) и большой дивергентности и конвергентности их взаимодействий с пирамидными клетками. По-видимому, с этим связано отсутствие ориентационной чувствительности у тормозных нейронов первичной зрительной коры, хотя существуют ориентационные колонки из пирамидных клеток. Авторы работы [Oswald et al., 2006] также подвергли сомнению роль латерального торможения, поскольку оно не имеет тонкой настройки на тон и не может ограничить РП. Из предлагаемого нами механизма следует, что в формировании и модификации хорошо очерченных РП нейронов поля А1 (как и РП нейронов в колонках в поле V1) основную роль играет не латеральное торможение в коре, а дофамин-зависимые перестройки активности в слуховой (зрительной) и лимбической цепях К–БГ–Т–К. Мы полагаем, что именно разнонаправленный знак модификации эффективности сильных и слабых кортико-стриатных входов может привести к усилению активности одной группы корковых нейронов и одновременному подавлению активности в других нейронных группах.

Примечательно, что функциональные связи между слуховыми и другими областями коры избирательны к частоте. Так, с помощью функционального магнитного резонанса показано, что при обработке низкочастотных тонов (200 и 400 Гц) слуховая кора связана с премоторной, соматосенсорной/ассоциативной и дорзолатеральной префронтальной областями; для средних частот (800 и 1600 Гц) выявлены связи с передней/задней верхневисочной извилиной и нижней фронтальной областью; для высоких частот (3200 и 6400 Гц) характерны связи с передней цингулярной корой и левой дорзолатеральной ПфК [Yuan, et al., 2018]. Не исключено, что эти различия связаны с разной ролью тонов низкой и высокой частоты для жизнедеятельности и выбора необходимых двигательных реакций.

Механизм влияния эмоций на пластические перестройки рецептивных полей нейронов поля А1 при обучении

Современные исследования указывают на то, что эмоции являются следствием взаимодействия нейронных цепей 1) зрительного восприятия, включающих первичную и высшие зрительные области коры; 2) слухового восприятия, включающих первичную слуховую кору; 3) внимания к эмоционально значимому стимулу, включающих инсулярную область, переднюю цингулярную и подкорковые области; 4) оценки и предвидения эмоциональных событий, включающих мПфК, заднюю цингулярную область; 5) индукции эмоциональной реакции, включающей миндалину и фузиформную извилину [Riedel et al., 1996]. В предлагаемой модели рассматривается функционирование только цепей, связанных со слуховым восприятием и обучением, в котором УС является чистый тон. Как уже указывалось, нейроны миндалины, участвующие во влиянии эмоций и мотивации на обучение, реагируют на сенсорные стимулы, в частности, на звуковые. Нейроны латеральной миндалины могут участвовать в обработке звуковых стимулов, поскольку получают иннервацию из медиальной и дорзальной частей ВКТ [Doron, Ledoux, 1999]. Латентные периоды ответов нейронов миндалины на звуковые стимулы могут быть очень короткими (4–6 мс), меньше латентных периодов ответов нейронов стриатума (12–30 мс) [Bordi et al., 1993]. На крысах в свободном поведении показано, что входы из слуховых областей таламуса и коры в латеральное ядро миндалины достаточно сильные и могут потенциироваться. При этом выраженность ДП на входе из коры в миндалину в первые 24 ч наибольшая и сохраняется в течение 3 дней, а в пути из таламуса в миндалину ДП меньше по амплитуде, но сохраняется, по крайней мере, в течение 6 дней [Doyère et al., 2003]. Примечательно, что изменения АМПА рецепторов на нейронах миндалины, вызванные Павловским обучением, сходны с изменениями АМПА рецепторов при посттетанической ДП, причем имеет место окклюзия этих эффектов [Maren, 2005]. Эти данные указывают на связь синаптической пластичности на сенсорном входе в миндалину с ассоциативным обучением [Maren, 2005]. Недавно показано, что афференты из таламических ядер средней линии паравентрикулярного и срединного медиального (на схеме не показаны с целью упрощения) оканчиваются преимущественно на основных клетках БЛМ [Amir et al., 2018], поэтому афферентное торможение в этом пути слабое и не должно препятствовать индукции ДП на входах в БЛМ от этих ядер, связанных также с ПфК. Полагают, что от пластичности входов в миндалину зависит быстрая сочетаемость ответов на потенциально опасные стимулы, тогда как изменения в слуховых областях коры могут быть вовлечены в когнитивные функции, связанные с вниманием и запоминанием [Quirk et al., 1997]. Полагают также, что мотивационная значимость различных подкреплений может отражаться в активности орбитофронтальной области ПфК [Hollerman et al., 2000]. По-видимому, это связано с наличием возбудительных входов из миндалины в орбитофронтальную кору и мПфК и входов из коры в миндалину [Aggleton et al., 2015; Reppucci, Petrovich, 2016].

Согласно предложенному нами ранее гипотетическому механизму влияния эмоций на функционирование лимбических и сенсорных нейронных сетей К–БГ–Т–К [Силькис, 2014], в функционирование лимбической цепи К–БГ–Т–К, которая включает ПЯ и ВП, существенный вклад вносит то обстоятельство, что входы из мПфК и из БЛМ конвергируют на шипиковых клетках ПЯ (рис. 3). Показано, что латентные периоды ответов шипиковых нейронов ПЯ на стимуляцию как мПфК, так и БЛМ, примерно одинаковы и варьируют от 8 до 20 мс (в среднем 14 мс), что соответствует моносинаптическому проведению [McGinty, Grace, 2009]. При одновременном срабатывании проецирующихся на шипиковые клетки ПЯ нейронов миндалины и ПфК суммация возбуждения от этих структур может привести к появлению разрядов шипиковых клеток. Показано, что афференты из БЛМ, ПфК и срединных таламических ядер активируют метаботропные глутаматные рецепторы, расположенные на шипиковых клетках раковины и сердцевины ПЯ [Mitrano et al., 2010], что должно способствовать ДП этих входов. В результате последующего растормаживания со стороны БГ нейронов МДЯ и срединных таламических ядер должна повыситься активность клеток-мишеней этих ядер как в БЛМ, так и в ПфК. При этом усилится влияние ПфК на выбор поведения. В пользу предлагаемого механизма влияния эмоций на обучение могут свидетельствовать данные о том, что удаление раковины ПЯ или прерывание связей между БЛМ и раковиной ПЯ устраняло влияние эмоций на выбор стимула, который вызывал действие, приводящее к подкреплению [Laurent, 2012]. Повреждение сердцевины ПЯ или связей БЛМ с сердцевиной ПЯ препятствовало и влиянию эффективности подкрепления на выбор поведения [Laurent, 2012]. Мы полагаем, что эти эффекты можно объяснить особенностями организации связей БЛМ с разными частями ПЯ [Силькис, 2014]. Так, те афференты из БЛМ, которые оканчиваются в матриксе раковины ПЯ, воздействуя на стрионигральные и стриопаллидарные нейроны (рис. 1), могут через выходные ядра БГ и МДЯ влиять на активность ПфК. Поэтому через указанный путь миндалина может влиять на целенаправленный выбор стимула. Те афференты из БЛМ, которые оканчиваются в стриозомах сердцевины ПЯ, через стрионигральные ГАМКергические нейроны могут изменять активность дофаминергических клеток и количество выделяемого дофамина и таким образом влиять на эффективность подкрепления [Силькис, 2014]. С предлагаемым механизмом согласуются результаты работы [FitzGerald et al., 2014], в которой с помощью функционального магнитного резонанса показано, что активность ПЯ отражает ценность сенсорного стимула при выборе действия в ответ на этот стимул.