1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Цитология
  4. T. 65, № 4, 2023

Цитология, 2023, T. 65, № 4, стр. 367-375

Исследование регуляторной связи сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE и транскрипционных регуляторов лизосомального биогенеза

А. В. Чечушков 1, Е. Б. Меньщикова 1, *

1 Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины
630117 Новосибирск, Россия

* E-mail: lemen7383@mail.ru

Поступила в редакцию 17.03.2023
После доработки 07.04.2023
Принята к публикации 08.04.2023

Аннотация

Несмотря на ключевую роль редокс-чувствительной сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE в клеточном метаболизме, практически ничего не известно о ее связи с биогенезом лизосом. В настоящей работе выполнен теоретический и экспериментальный анализ возможности наличия такой связи. Путем формирования позиционной матрицы в генах транскрипционных факторов TFEB и TFE3 обнаружено наличие в некодирующих участках большого количества ARE-подобных последовательностей. Воздействие in vitro на клетки J774 активаторами системы Keap1/Nrf2/ARE (оригинального синтетического монофенола ТС-13 и препарата сравнения трет-бутилгидрохинона) приводит к дозозависимой индукции генов Tfe3 и Tfeb, сопровождающейся постепенным увеличением количества лизосом и интенсивности аутофагосомно-лизосомного слияния. Таким образом, можно сделать предположение о том, что белки, контролирующие ARE-зависимые гены, способны влиять на лизосомный биогенез.

Ключевые слова: сигнальная система Keap1/Nrf2/ARE, транскрипционные факторы TFEB и TFE3, лизосомы, аутофагия

Список литературы

  1. Мартинович Г.Г., Мартинович И.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Черенкевич С.Н. 2015. Индуктор экспрессии ARE-регулируемых генов фенольный антиоксидант ТС-13 вызывает гибель опухолевых клеток через митохондриально-опосредованный путь. Биофизика. Т. 60. С. 120. (Martinovich G.G., Martinovich I.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V., Cherenkevich S.N. 2015. Phenolic antioxidant TS-13 regulating ARE-driven genes induces tumor cell death by a mitochondria-dependent pathway. Biophysics. V. 60. P. 94.) https://doi.org/10.1134/S0006350915010194

  2. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Кожин П.М., Чечушков А.В., Павлов В.С., Ромах Л.П., Храпова М.В., Серых А.Е., Кандалинцева Н.В. 2020. Влияние новых водорастворимых фенольных антиоксидантов на активность Nrf2-подконтрольных ферментов, систему глутатиона и транслокацию Nrf2 в ядро. Сибирский научный медицинский журнал. Т. 40. № 6. С. 58. (Menshchikova E.B., Zenkov N.K., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Pavlov V.S., Romakh L.P., Khrapova M.V., Serykh A.E., Gritsyk O.B., Kandalintseva N.V. 2020. Effect of new water-soluble phenolic antioxidants on the activity of Nrf2-driven enzymes, glutathione system, and Nrf2 translocation into the nucleus. Sibirskij nauchnyj meditsinskij zhurnal. V. 40. № 6. P. 58.) https://doi.org/10.15372/SSMJ20200606

  3. Зенков Н.К., Кожин П.М., Чечушков А.В., Мартинович Г.Г., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. 2017. Лабиринты регуляции Nrf2. Биохимия. Т. 82. С. 757. (Zenkov N.K., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Martinovich G.G., Kandalintseva N.V., Menshchikova E.B. 2017. Mazes of Nrf2 regulation. Biochemistry (Moscow). V. 82. P. 556.)https://doi.org/10.1134/s0006297917050030

  4. Олейник А.С., Куприна Т.С., Певнева Н.Ю., Марков А.Ф., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Григорьев И.А. 2007. Синтез и антиоксидантные свойства S-[3-(гидроксиарил)пропил]тиосульфатов и [3-(гидроксиарил)пропан]-1-сульфонатов натрия. Изв. АН. Серия химическая. № 6. С. 1094. (Oleynik A.S., Kuprina T.S., Pevneva N.Yu., Markov A.F., Kandalintseva N.V., Prosenko A.E., Grigorev I.A. 2007. Synthesis and antioxidant properties of sodium S-[3-(hydroxyaryl)propyl] thiosulfates and [3-(hydroxyaryl)propane]-1-sulfonates. Russian Chemical Bulletin. V. 56. P. 1135.)

  5. Baixauli F., Acin-Perez R., Villarroya-Beltri C., Mazzeo C., Nunez-Andrade N., Gabande-Rodriguez E., Ledesma M.D., Blazquez A., Martin M.A., Falcon-Perez J.M., Redondo J.M., Enriquez J.A., Mittelbrunn M. 2015. Mitochondrial respiration controls lysosomal function during inflammatory T cell responses. Cell Metab. V. 22. P. 485. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.07.020

  6. Egbujor M.C., Petrosino M., Zuhra K., Saso L. 2022. The role of organosulfur compounds as Nrf2 activators and their antioxidant effects. Antioxidants (Basel). V. 11. P. 1255. https://doi.org/10.3390/antiox11071255

  7. Klionsky D.J., Abdel-Aziz A.K., Abdelfatah S., Abdellatif M., Abdoli A., Abel S., Abeliovich H., Abildgaard M.H., Abudu Y.P., Acevedo-Arozena A., Adamopoulos I.E., Adeli K., Adolph T.E., Adornetto A., Aflaki E. et al. 2021. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition). Autophagy. V. 17. P. 1. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1797280

  8. Li S., Li J., Shen C., Zhang X., Sun S., Cho M., Sun C., Song Z. 2014. Tert-Butylhydroquinone (tBHQ) protects hepatocytes against lipotoxicity via inducing autophagy independently of Nrf2 activation. Biochim. Biophys. Acta. V. 1841. P. 22. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2013.09.004

  9. Mahapatra K.K., Mishra S.R., Behera B.P., Patil S., Gewirtz D.A., Bhutia S.K. 2021. The lysosome as an imperative regulator of autophagy and cell death. Cell. Mol. Life Sci. V. 78. P. 7435. https://doi.org/10.1007/s00018-021-03988-3

  10. Maniganda S., Sankar V., Nair J.B., Raghu K.G., Maiti K.K. 2014. A lysosome-targeted drug delivery system based on sorbitol backbone towards efficient cancer therapy. Org. Biomol. Chem. V. 12. P. 6564–9. https://doi.org/10.1039/c4ob01153h

  11. Maurya S.S. 2021. Role of enhancers in development and diseases. Epigenomes. V. 5. P. 21. https://doi.org/10.3390/epigenomes5040021

  12. Ngo V., Duennwald M.L. 2022. Nrf2 and oxidative stress: a general overview of mechanisms and implications in human disease. Antioxidants (Basel). V. 11. P. 2345. https://doi.org/10.3390/antiox11122345

  13. Pearson R.G. 2016. Reasons to conserve Nature. Trends Ecol. Evol. V. 31. P. 366. https://doi.org/10.1016/j.tree.2016.02.005

  14. Qiu S., Liang Z., Wu Q., Wang M., Yang M., Chen C., Zheng H., Zhu Z., Li L., Yang G. 2022. Hepatic lipid accumulation induced by a high-fat diet is regulated by Nrf2 through multiple pathways. FASEB J. V. 36. P. e22280. https://doi.org/10.1096/fj.202101456R

  15. Redza-Dutordoir M., Averill-Bates D.A. 2021. Interactions between reactive oxygen species and autophagy: Special issue: Death mechanisms in cellular homeostasis. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Res. V. 1868. P. 119041. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2021.119041

  16. Roopra A. 2020. MAGIC: A tool for predicting transcription factors and cofactors driving gene sets using ENCODE data. PLoS Comput. Biol. V. 16. P. e1007800. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007800

  17. Santana-Garcia W., Castro-Mondragon J.A., Padilla-Galvez M., Nguyen N.T.T., Elizondo-Salas A., Ksouri N., Gerbes F., Thieffry D., Vincens P., Contreras-Moreira B., Van Helden J., Thomas-Chollier M., Medina-Rivera A. 2022. RSAT 2022: regulatory sequence analysis tools. Nucleic Acids Res. V. 50. https://doi.org/10.1093/nar/gkac312

  18. Sardiello M., Palmieri M., Di Ronza A., Medina D.L., Valenza M., Gennarino V.A., Di Malta C., Donaudy F., Embrione V., Polishchuk R.S., Banfi S., Parenti G., Cattaneo E., Ballabio A. 2009. A gene network regulating lysosomal biogenesis and function. Science. V. 325. P. 473. https://doi.org/10.1126/science.1174447

  19. Sharifi-Zarchi A., Gerovska D., Adachi K., Totonchi M., Pezeshk H., Taft R.J., Scholer H.R., Chitsaz H., Sadeghi M., Baharvand H., Arauzo-Bravo M.J. 2017. DNA methylation regulates discrimination of enhancers from promoters through a H3K4me1-H3K4me3 seesaw mechanism. BMC Genomics. V. 18. P. 964. https://doi.org/10.1186/s12864-017-4353-7

  20. Simov V., Altman M.D., Bianchi E., Delrizzo S., Dinunzio E.N., Feng G., Goldenblatt P., Ingenito R., Johnson S.A., Mansueto M.S., Mayhood T., Mortison J.D., Serebrov V., Sondey C., Sriraman V. et al. 2021. Discovery and characterization of novel peptide inhibitors of the NRF2/MAFG/DNA ternary complex for the treatment of cancer. Eur. J. Med. Chem. V. 224. P. 113686. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113686

  21. Wang X., Tomso D.J., Chorley B.N., Cho H.Y., Cheung V.G., Kleeberger S.R., Bell D.A. 2007. Identification of polymorphic antioxidant response elements in the human genome. Hum. Mol. Genet. V. 16. P. 1188. https://doi.org/10.1093/hmg/ddm066

  22. Zhang W., Feng C., Jiang H. 2021. Novel target for treating Alzheimer’s diseases: crosstalk between the Nrf2 pathway and autophagy. Ageing Res. Rev. V. 65. P. 101207. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101207

  23. Zhu L., He S., Huang L., Ren D., Nie T., Tao K., Xia L., Lu F., Mao Z., Yang Q. 2022. Chaperone-mediated autophagy degrades Keap1 and promotes Nrf2-mediated antioxidative response. Aging Cell. V. 21. P. e13616. https://doi.org/10.1111/acel.13616

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Цитология

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал