РАДИОХИМИЯ, 2023, том 65, № 6, с. 557-564

УДК 546.719:546.262.3:547.828.1

«2+1_Б» ТРИКАРБОНИЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ

ТЕХНЕЦИЯ-99m И РЕНИЯ

С N,N'-БИДЕНТАТНЫМИ ЛИГАНДАМИ

И МЕТИЛ-2-(ДЕЦИЛТИО)-6-ИЗОЦИАНОГЕКСАНОАТОМ

М. Ю. Тюпинаа,в, Г. В. Сидоренкоа,в,**, А. Р. Кочергинаа,в, В. А. Полукеев^г

^а Радиевый институт им. В.Г. Хлопина, 194021, Санкт-Петербург,

2-й Муринский пр., д. 28

^б Санкт-Петербургский государственный университет,

199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9

^в Озерский технологический институт - филиал НИЯУ МИФИ,

456783, Озерск Челябинской обл., пр. Победы, д. 4

^г АО «Вектон», 192019, Санкт-Петербург, ул. 2-й Луч, д. 9

e-mail: *amiroslav@mail.ru, **gevasid@mail.ru

Поступила в редакцию 04.10.2023, после доработки 14.11.2023, принята к публикации 16.11.2023

«2+1_Б» трикарбонильные комплексы вида

[M(CO)₃(N^N)CN(CH₂)₄CH(COOMe)SC₁₀H₂₁]ClO₄, где

M = 99mTc или Re, N^N = 2,2'-бипиридин (bipy) или 1,10-фенантролин (phen), получены по реакции

[M(CO)₃(N^N)(MeOH)]ClO₄ с метил-2-(децилтио)-6-изоцианогексаноатом в метаноле. Комплексы

рения выделены в индивидуальном виде и охарактеризованы методами ЯМР ¹H и ИК спектроскопии.

Образование комплексов технеция-99m подтверждено с помощью ВЭЖХ. Измерена липофильность

технециевых комплексов.

Ключевые слова: технеций, рений, трикарбонильные комплексы, бипиридин, фенантролин,

метил-2-(децилтио)-6-изоцианогексаноат, липофильность.

DOI: 10.31857/S0033831123060084, EDN: NZHGXW

ВВЕДЕНИЕ

задачей. Несмотря на довольно большое количество

публикаций, посвященных введению 99mTc в жир-

Данная статья продолжает цикл наших исследо-

ные кислоты [6-18], препаратов на основе жирных

ваний по разработке радиофармпрепаратов на ос-

кислот, меченных технецием-99m, до сих пор нет в

нове жирных кислот для изучения метаболических

клинической практике.

процессов миокарда. Поскольку жирные кисло-

Известно, что линейные жирные кислоты под-

ты подвергаются метаболизму в тканях миокарда,

вергаются метаболизму за довольно короткое вре-

введение в них радиоактивной метки позволят ви-

мя, недостаточное для проведение полноценной

зуализировать области сердца, повреждённые, на-

ОФЭКТ диагностики, и для замедления метаболиз-

пример, в результате инфаркта миокарда. К насто-

ма используют жирные кислоты с разветвленной

ящему времени для ОФЭКТ диагностики миокарда

углеводородной цепочкой, обычно с заместителем в

в клинической практике используют в основном

β-положении. Иногда для этой цели в углеводород-

препараты, содержащие метку ¹²³I [1-5]. Поскольку

ную цепочку ближе к карбоксильной группе вводят

¹²³I - довольно дорогостоящий изотоп, нарабаты-

гетероатом (например, серу). Длина углеводород-

ваемый с помощью циклотронных технологий, его

ной цепочки обычно варьируется от 14 до 18 атомов

замена на более дешевый 99mTc является актуальной

углерода.

557

558

МИРОСЛАВОВ и др.

В предыдущих наших работах в качестве исход-

кислоты по ранее описанной процедуре [22]. Перед

ного соединения для введения радиометки в моле-

использованием пентакарбонильные комплексы до-

кулы жирной кислоты мы использовали трикарбо-

полнительно очищали сублимацией в форвакууме.

нилтриаквакомплекс технеция

[Tc(CO)₃(H₂O)₃]⁺,

Источником технеция-99m являлся элюат, полу-

который традиционно применяется в последнее

ченный из экстракционного технециевого генерато-

время для разработки новых препаратов на осно-

ра ⁹⁹Mo/99mTc (Радиевый институт им. В.Г. Хлопи-

ве 99mTc [19]. Для введения технециевой метки в

на, Санкт-Петербург, Россия) [23]. Элюат представ-

молекулу жирной кислоты мы применили так на-

лял собой раствор Na99mTcO₄ в физиологическом

зываемый 2+1_Б подход, в рамках которого коор-

растворе (активность 1-3 ГБк/мл).

динационная сфера трикарбонильного фрагмента

Поскольку [99mTc(CO)3(H2O)3]+, синтезирован-

заполняется вначале бидентатным лигандом

(2)

ный нами из элюата экстракционного генератора

и затем монодентатным лигандом, соединенным

по стандартной процедуре (боранокарбонат натрия,

с биомолекулой (1_Б) - в нашем случае молекулой

тетраборат натрия, виннокислый натрий, карбонат

жирной кислоты. В качестве бидентатных лиган-

натрия) [24, 25], образовывался с выходом не бо-

дов мы исследовали гетероциклические амины

лее 50% и содержал много неидентифицированных

(1,10-фенатролин и 2,2'-бипиридин), а в качестве

примесей, в данной работе трикарбонилтриаква-

монодентатного лиганда - изоцианидную группу.

комплекс 99mTc был получен через промежуточный

Ранее мы показали, что комбинация бидентатных

[99mTcI(CO)5]. [99mTcI(CO)5] синтезировали карбо-

гетероциклических аминов и 2-этилизоцианоацета-

нилированием элюата экстракционного генератора

та, используемого нами в качестве модельного сое-

99mTc монооксидом углерода в присутствии KI и

динения, образует прочные комплексы с трикарбо-

серной кислоты по ранее описанной процедуре [22].

нильным фрагментом Re(CO)₃₊ [20] и является пер-

Несмотря на довольно низкий выход данного ком-

спективной для введения изотопов ^186,188Re и 99mTc

плекса (порядка 10-15%), он может быть выделен

в различные биомолекулы. Позднее данная методи-

со 100%-ной радиохимической чистотой (рис. 1) и

ка была успешно применена для синтеза 2+1_Б три-

легко превращен в требуемый [99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺

карбонильных комплексов технеция-99 и рения с

нагреванием в водном растворе при температуре

линейным

11-метилизоцианоундеканоатом

[21].

95°С в течение 30 мин. Радиохимическая чистота

Цель данной работы - изучить возможность введе-

продукта составила 91%. Хроматограммы исход-

ния метки 99mTc в молекулу разветвленной жирной

ного [99mTcI(CO)₅] и [99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺ представ-

кислоты и определить липофильность полученных

лены на рис. 1. Все эксперименты проводили без

2+1_Б трикарбонильных комплексов ^99mTc. Липо-

специальной защиты от воздуха и влаги.

фильность является важным параметром, опреде-

Процедура синтеза метилового эфира 2-(децил-

ляющим процент накопления препарата в тканях

тио)-6-изоцианогексановой кислоты описана в до-

миокарда.

полнительных материалах к статье.

ИК спектры растворов регистрировали на спек-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

трометре Shimadzu FT-IR 8700 в диапазоне 1700-

2400 см^-1 с использованием кювет с окнами из CaF₂.

Для синтеза 2+1_Б трикарбонильных комплексов

Спектры ЯМР ¹Н снимали на приборе Bruker Avance

использовали химические чистые реагенты (Fluka

III 400 с рабочей частотой 400.13 МГц при 298 K, в

и Sigma-Aldrich). Хлористый метилен перегоняли

качестве растворителя использовали CDCl₃.

над P₂O₅. Перхлорат серебра получали осаждением

карбоната серебра из водного раствора нитрата се-

Хроматографический анализ проводили на

ребра карбонатом натрия с последующим растворе-

хроматографе 940 Professional IC Vario ONE/LPG

нием осадка в хлорной кислоте. Перед использова-

(фирма Metrohm AG, Швейцария), UV/Vis детек-

нием перхлорат серебра обезвоживали нагреванием

тор - 947 Professional UV/VIS Detector Vario (фир-

в вакууме при 50-60°C. [ReCl(CO)₅] получали авто-

ма Metrohm AG, Швейцария), γ-детектор - HERM

клавным карбонилированием K₂[ReCl₆] смесью му-

LB500 (фирма Berthold Technologies GmbH & Co.

равьиной и соответствующей галогеноводородной

KG, Германия). Колонка: Atlantis dC18 5 мкм,

РАДИОХИМИЯ том 65 № 6 2023

«2+1

» ТРИКАРБОНИЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ

559

100.0

80.0

60.0

40.0

20.0

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

12.0

14.0

16.0

18.0

20.0

22.0

24.0

26.0 28.0

30.0

32.0

34.0

min

Рис. 1. ВЭЖХ хроматограмма [99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺ (красный) и [99mTcI(CO)₅] (синий).

150 × 4.6 мм. Петля: 20 мкл. Программное обе-

[Re(CO)₃(bipy)CN(CH₂)₄CH(COOMe)-

спечение: MagIC Net 3.3.

SC₁₀H₂₁]ClO₄ (1). Навески [ReCl(CO)₅] (50.5 мг,

0.140 ммоль) и AgClO₄ (300 мг, 1.44 ммоль) поме-

Градиентная система: ацетонитрил (A) - 0.1%-ная

щали в пенициллиновый флакон и добавляли 4 мл

водная трифторуксусная кислота (B) в градиент-

дихлорметана. Реакционную смесь интенсивно пе-

ном режиме: 0-5 мин, 100% В; 5-6 мин, 0→5% А;

ремешивали при комнатной температуре в темноте

6-9 мин, 5→34% А; 9-10 мин, 34→40% А; 10-

в течение 4 ч. Образовавшийся осадок AgCl и избы-

11.6 мин, 40→50% А; 11.6-15 мин, 50→70% А;

ток перхлората серебра оделяли центрифугирова-

15-17 мин, 70→82% А; 17-19 мин, 82→94% А;

нием. Полученный раствор [Re(ClO₄)(CO)₅] остав-

19-20 мин, 94→100% А; 20-25 мин, 100% А; 25-

ляли в открытом флаконе на ночь для самопроиз-

26 мин, 100% А→100% В; 26-35 мин, 100% В. Т =

вольного удаления растворителя. К образовавше-

25°С, Р_mах = 145 бар, расход 1 мл/мин.

муся твердому остатку добавляли 5 мл метанола и

Определение липофильности 2+1Б трикар-

2,2'-бипиридин (21.9 мг, 0.140 ммоль). Полученный

бонильных комплексов технеция-99m. Липо-

раствор перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Со

фильность комплексов определяли по стандартной

временем реакционная смесь приобретала желтую

процедуре [26-28]. Водно-спиртовой раствор тех-

окраску. Раствор остужали до комнатной темпера-

нециевых комплексов (1 мл) (соотношение объемов

туры и добавляли к нему заранее приготовленный

воды и этанола 2 : 1) встряхивали при температуре

раствор метилового эфира 2-(децилтио)-6-изоциа-

20-22°С в течение 10 мин (легкое перемешивание в

ногексановой кислоты (44.0 мг, 0.140 ммоль) в 2 мл

режиме маятника) с 1 мл октанола в узкой пробир-

метанола. Реакционную смесь перемешивали при

ке, не допуская прямого контакта с поверхностью

55°С в течение 17 ч, охлаждали до комнатной тем-

рук, чтобы избежать изменения температуры экспе-

пературы и оставляли в открытом пенициллиновом

флаконе для самопроизвольного испарения раство-

римента. Разделение фаз проводили центрифугиро-

рителя. В результате был получен спектрально-чи-

ванием при 4000 об/мин с последующей декантаци-

стый комплекс (1) в виде желтого аморфного про-

ей. Объем отбираемых органических и водных фаз

дукта. ИК спектр (CH₂Cl₂), ν, см^-1: 2214.1 сл (C≡N),

составлял 0.8 мл. Измерения радиоактивности ото-

2040.5 с (C≡O), 1967.3 с (C≡O), 1936.4 с (C≡O),

бранных аликвот обеих фаз проводили в пеницил-

1732.0 ср (COOMe). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 298 К),

линовых флаконах на Curiementor 3 (Германия, по-

δ, м. д.: 9.085 д (2H, bipy, ³J 4.0 Гц), 8.27 д (2H, bipy,

грешность 3%). Смешение водной и органической

³J 8.0 Гц), 8.12 т (2H, bipy, ³J 6.0 Гц), 7.58 т (2H,

фаз не учитывалось. Липофильность определяли

bipy, ³J 6.0 Гц), 3.76 с (3H, -O-CH₃), 3.47 т (2H, CN-

как логарифм коэффициента распределения препа-

CH₂-, ³J 6.0 Гц), 3.20 т (1H, ³J 6.0 Гц), 2.45 с (2H),

рата между октанольной и водной фазами:

1.23-1.98 м (20H, -CH₂-), 0.9 т (3H, -CH₃, ³J 8.0 Гц).

lgP = lg(A_octanol/A_water).

R_f = 20.69 мин.

РАДИОХИМИЯ том 65 № 6 2023

560

МИРОСЛАВОВ и др.

[Re(CO)₃(phen)CN(CH₂)₄CH(COOMe)-

в течение 40 мин. После охлаждения реакционной

SC₁₀H₂₁]ClO₄ (2). Навески [ReCl(CO)₅] (50.6 мг,

смеси до комнатной температуры проводили ВЭЖХ

0.139 ммоль) и AgClO₄ (300 мг, 1.44 ммоль) поме-

анализ полученных продуктов.

щали в пенициллиновый флакон и добавляли 4 мл

дихлорметана. Реакционную смесь интенсивно

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

перемешивали при комнатной температуре в тем-

ноте в течение 4 ч. Образовавшийся осадок AgCl

В данной работе для создания новых кардиотроп-

и избыток перхлората серебра отделяли центрифу-

ных препаратов мы изучили возможность использо-

гированием. Полученный раствор [Re(ClO₄)(CO)₅]

вания метилового эфира 2-(децилтио)-6-изоциано-

оставляли в открытом флаконе на ночь для само-

гексановой кислоты, содержащего гетероатом серы

произвольного удаления растворителя. К образо-

вблизи карбоксильной группы. Для введения 99mTc

вавшемуся твердому остатку добавляли 5 мл ме-

мы использовали так называемый 2+1_Б подход, опи-

танола и 1,10-фенантролин (25.0 мг, 0.139 ммоль).

санный выше. В качестве бидентатных лигандов

Полученный раствор перемешивали при 55°С в те-

были взяты гетероциклические амины (2,2'-бипи-

чение 17 ч. Со временем реакционная смесь приоб-

ридин и 1,10-фенантролин), а в качестве моноден-

ретала желтую окраску. Раствор остужали до ком-

татного лиганда - изоцианидная группа жирной

натной температуры и добавляли к нему заранее

кислоты. Следует также отметить, что используе-

приготовленный раствор метилового эфира 2-(де-

мый нами подход 2+1_Б был отработан только на ма-

цилтио)-6-изоцианогексановой кислоты

(43.7 мг,

кроколичествах рения и технеция-99 и модельном

0.139 ммоль) в 2 мл метанола. Реакционную смесь

комплексе технеция-99m с изоцианоацетатом [29] и

перемешивали при 55°С в течение 17 ч, охлаждали

не опробован применительно к синтезу комплексов

до комнатной температуры и оставляли в откры-

технеция-99m c длинноцепочечной жирной кисло-

том пенициллиновом флаконе для самопроизволь-

той. Целью данной работы было также восполнить

ного испарения растворителя. В результате был

этот пробел. Первоначально нами был синтезиро-

получен спектрально-чистый комплекс (2) в виде

ваны реперные соединения аналогичных трикарбо-

желтого аморфного продукта. ИК спектр (CH₂Cl₂),

нильных комплексов рения. В качестве исходного

ν, см^-1:2214.1 сл (C≡N), 2040.5 с (C≡O), 1967.3 с

комплекса мы использовали пентакарбонилхлорид

(C≡O), 1940.3 с (C≡O), 1732.0 ср (COOMe). Спектр

рения [ReCl(CO)₅], синтезированный в нашей лабо-

ЯМР ¹Н (CDCl₃, 298 К), δ, м. д.: 9.44 д (2H, phen, ³J

ратории. Поскольку хлоридный лиганд в комплек-

6.0 Гц), 8.61 д (2H, phen, ³J 8.0 Гц), 8.07 с (2H, phen),

се [ReCl(CO)₅] прочно связан с центральным ато-

7.дд (2H, phen, ³J 8.0 Hz, ³J 6.0 Hz), 3.75 с (3H, -O-

мом, его замещали на лабильную легко уходящую

CH₃), 3.44 т (2H, CN-CH₂-, ³J 6.0 Гц), 3.17 т (1H, ³J

перхлоратную группу. Далее рениевые комплексы

6.0 Гц), 2.45 с (2H), 1.23-1.98 м (20H, -CH₂-), 0.9 т

[Re(CO)₃(N^N)CN(CH₂)₄CH(COOMe)SC₁₀H₂₁]ClO₄

(3H, -CH₃, ³J 8.0 Гц). R_f = 21.02 мин.

синтезировали по ранее разработанной нами про-

цедуре [21], приведенной на схеме 1.

[99mTc(CO)₃(bipy)CN(CH₂)₄CH(COOMe)-

SC₁₀H₂₁]+ (3) и

[99mTc(CO)₃(phen)CN(CH₂)₄CH-

Поскольку нам не удалось получить моно-

(COOMe)SC₁₀H₂₁]⁺ (4). К водному раствору (2 мл)

кристаллы

[Re(CO)₃(N^N)CN(CH₂)₄CH(COOMe)-

[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺ в пенициллиновом флаконе до-

SC₁₀H₂₁]ClO₄,вероятно из-за наличия длинного и

бавляли 0.003 М раствор bipy/phen в этаноле (1 мл).

разветвленного алифатического фрагмента, соеди-

Флакон закрывали резиновой пробкой, проткнутой

нения характеризовали с помощью спектроскопи-

медицинской иглой, и нагревали на водяной бане

ческих методов. ИК спектр полученных комплек-

при 80°С в течение 40 мин. Флакон охлаждали во-

сов в области валентных колебаний карбонильных

дой и добавляли 0.003 М раствор метил-2-(децил-

групп содержит три полосы, характерные для три-

тио)-6-изоцианогексаноата в этаноле (1 мл). Флакон

карбонильного фрагмента. Полоса изоцианидной

закрывали и нагревали на водяной бане при 80°С

группы при 2214.1 см^-1 сдвинута относительно

РАДИОХИМИЯ том 65 № 6 2023

562

МИРОСЛАВОВ и др.

Ƚɚɦɦɚ

160.0

400.0

120.0

300.0

80.0

200.0

40.0

100.0

0.0

4.0

8.0

12.0 16.0

20.0

24.0 28.0

32.0

0.0

4.0

8.0

12.0

16.0

20.0 24.0

28.0

32.0

min

Рис.

ВЭЖХ хроматограмма

[99mTc(CO)₃(bipy)-

Рис.

ВЭЖХ хроматограмма

[99mTc(CO)₃(phen)-

CN(CH₂)₄CH(COOMe)SC₁₀H₂₁]⁺.

полосы свободного лиганда в высокочастотную

Радиохроматографический анализ бипиридиль-

область на 65.5 см^-1, что однозначно указывает на

ного и фенантролинового комплексов показал, что

координацию изоцианида к металлу. Аналогичный

их РХЧ составила 84.8 и 94.4% соответственно; R_f =

сдвиг мы наблюдали при координации метилового

20.86 и 21.06 мин соответственно (рис. 2 и 3).

эфира 11-изоцианоундекановой кислоты к трикар-

Данные по липофильности этих комплексов

бонильным фрагментам Re(I) и Tc(I) [21]. Полоса

приведены в табл. 1.

средней интенсивности при 1732.0 см^-1 относится

Следует отметить, что несмотря на присутствие

к валентным колебаниям сложноэфирной группы.

длинных углеводородных радикалов в молекуле

Координацию изоцианидной группы подтвер-

технециевых комплексов, данные соединения мож-

но отнести к умеренно липофильным, вероятно,

ждают также данные спектроскопии ЯМР ¹H. Сиг-

благодаря наличию гидрофильной сложноэфирной

нал протонов группы CN-CH₂-сдвинут относи-

группы в их структуре и наличию электрического

тельно сигнала свободного изоцианида на 0.4 м.д. в

заряда. В дальнейшем мы предполагаем изучить

сильное поле. В спектре присутствуют также сигна-

биораспределение технециевых комплексов в орга-

лы всех протонов гетероциклических аминов, сме-

низме лабораторных животных.

щенные относительно свободных лигандов.

ВЭЖХ хроматограммы рениевых комплексов 1

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

и 2 содержат пики основного вещества со временем

удерживания 20.69 и 21.02 мин соответственно.

Нами впервые синтезированы

2+1_Б трикар-

Имея в руках охарактеризованные реперные соеди-

бонильные комплексы вида

[Re(CO)₃(N^N)-

нения, мы перешли к синтезу комплексов 99mTc. Пу-

CN(CH₂)₄CH(COOMe)SC₁₀H₂₁]ClO₄, где N^N

тем последовательного замещения водных лигандов

2,2'-бипиридин (bipy) или 1,10-фенантролин (phen),

в комплексе [99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺ на бидентатный

по реакции

[M(CO)₃(N^N)(MeOH)]ClO₄ с ме-

амин и метиловый эфир 2-(додецилтио)-6-изоциа-

тил-2-(децилтио)-6-изоцианогексаноатом в метано-

ногексановой кислоты нами были синтезированы

ле. Комплексы выделены в индивидуальном виде и

[99mTc(CO)₃(N^N)CN(CH₂)₄CH(COOMe)SC₁₀H₂₁]⁺,

охарактеризованы методами ЯМР ¹H и ИК спектро-

где N^N = bipy или phen (схема 2).

скопии. Аналогичные комплексы 99mTc получены

Таблица 1. Результаты определения липофильности [99mTc(CO)₃(N^N)CN(CH₂)₄CH(COOMe)SC₁₀H₂₁]⁺, где N^N =

bipy или phen

Комплекс

Водная фаза

Органическая фаза

lgP

[99mTc(CO)₃(bipy)CN(CH₂)₄CH(COOMe)SC₁₀H₂₁]⁺

0.140 ± 0.001

0.812 ± 0.003

5.802

0.764

[99mTc(CO)₃(phen)CN(CH₂)₄CH(COOMe)SC₁₀H₂₁]⁺

0.117 ± 0.001

0.657 ± 0.003

5.613

0.749

РАДИОХИМИЯ том 65 № 6 2023

«2+1

» ТРИКАРБОНИЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ

563

исходя из [99mTcI(CO)₅]. Радиохимическая чистота

Wunderlich G., Kraus W., Pietzsch H.-J., Kropp J.,

бипиридинового и фенантролинового комплексов

Deussen A., Spies H. // Bioconjugate Chem.

2007.

Vol. 18, N 1. P. 216-230.

составила 84.8 и 94.4% соответственно. Значения

Yamamura N., Magata Y., Arano Y., Kawaguchi T.,

липофильности этих комплексов составили 0.724 ±

Ogawa K., Konishi J., Saji H. // Bioconjugate Chem.

0.023 и 0.749 ± 0.022 соответственно.

1999. Vol. 10, N 3. P. 489-495.

Mirtschink P., Stehr S.N., Walther M., Pietzsch J.,

БЛАГОДАРНОСТИ

Bergmann R., Pietzsch H.-J., Weichsel J., Pexa A.,

Dieterich P., Wunderlich G., Binas B., Kropp J.,

Deussen A. // Nucl. Med. Biol. 2009. Vol. 36, N 7.

Коллектив авторов выражает благодарность

P. 833-843.

П.М. Кузьменко - сотруднику Института химии

Mirtschink P., Stehr S.N., Walther M., Pietzsch J.,

Санкт-Петербургского государственного универси-

Bergmann R., Pietzsch H.-J., Weichsel J., Pexa A.,

тета - за помощь в выборе методик органического

Dieterich P., Wunderlich G., Binas B., Kropp J.,

синтеза.

Deussen A. // Nucl. Med. Biol. 2009. Vol. 36, N 7.

P. 845-852.

10. Jung C.M., Kraus W., Leibnitz P., Pietzsch H.-J., Kropp J.,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Spies H. // Eur. J. Inorg. Chem. 2002. Vol. 2002, N 5.

P. 1219-1225.

Исследование выполнено при финансовой под-

11. Lee B.C., Kim D.H., Lee J.H., Sung H.J., Choe Y.S.,

держке Российского научного фонда (проект № 22-

Chi D.Y., Lee K.-H., Choi Y., Kim B.-T. // Bioconjugate

13-00057).

Chem. 2007. Vol. 18, N 4. P. 1332-1337.

12. Tsotakos T.C., Papadopoulos A., Pelecanou M.,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Papadopoulos M., Pirmettis I. // Nucl. Med. Biol. 2010.

Vol. 37, N 6. P. 683.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта инте-

13. Zeng H., Zhang H., Wu X., Chao F., Yu G., Zhang L.,

ресов в связи с публикацией данной статьи.

Jiang H., Liu H., Hou H., Zhan H., Zhang H., Tian M. //

J. Label. Compd. Radiopharm. 2013. Vol. 56, N 1.

P. 1-5.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

14. Lee B.C., Kim D.H., Lee I., Choe Y.S., Chi D.Y., Lee K.-H.,

Choi Y., Kim B.-T. // J. Med. Chem. 2008. Vol. 51, N 12.

Дополнительные материалы для этой статьи

P. 3630-3634.

доступны по doi 10.31857/S0033831123060084 для

15. Mathur A., Mallia M.B., Sarma H.D., Banerjee S.,

Venkatesh M. // J. Label. Compd. Radiopharm. 2010.

авторизированных пользователей.

Vol. 53, N 9. P. 580-585.

16. Chu T., Zhang Y., Liu X., Wang Y., Hu S., Wang X. //

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Appl. Radiat. Isot. 2004. Vol. 60, N 6. P. 845-850.

17. Jones G.S., Elmaleh D.R., Strauss H.W., Fischman A.J. //

Morishita S., Kusuoka H., Yamamichi Y., Suzuki N.,

Nucl. Med. Biol. 1994. Vol. 21, N 1. P. 117-123.

Kurami M., Nishimura T. // Eur. J. Nucl. Med. 1996.

18. Mach R.H., Kung H.F., Jungwiwattanaporn P.,

Vol. 23, N 4. P. 383-389.

Guo Y.Z. // Int. J. Radiat. Appl. Instrum. Part B: Nucl.

Uehara T., Uemura T., Hirabayashi S., Adachi S.,

Med. Biol. 1991. Vol. 18, N 2. P. 215-226.

Odaka K., Akizawa H., Magata Y., Irie T., Arano Y. //

J. Med. Chem. 2007. Vol. 50, N 3. P. 543-549.

19. Sidorenko G.V., Miroslavov A.E., Tyupina M.Yu. //

Shikama N., Nakagawa T., Takiguchi Y., Aotsuka N.,

Coord. Chem. Rev. 2023. Vol. 476. Article 214911.

20. Тюпина М.Ю., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Гур-

Kuwabara Y., Komiyama N., Terano T., Hirai A. //

Circ. J. 2004. Vol. 68, N 6. P. 595-598.

жий В.В., Сахоненкова А.П. // ЖОХ. 2022. T. 92, № 1.

Nishimura T., Uehara T., Shimontagata T., Nagata S.,

C. 110-120.

Haze K. // Ann. Nucl. Med. 1993. N 7. P. 35-39.

21. Мирославов А.Е., Сахоненкова А.П., Тюпина М.Ю.,

Harada Y., Shimada K., Harada S.J., Sato T., Kubota Y.,

Сидоренко Г.В. // ЖОХ. 2023. T. 93, № 2. C. 273-278.

Yamashita M. // J. Imaging. 2022. Vol. 8, N 11. P. 296.

22. Miroslavov A.E., Lumpov A.A., Sidorenko G.V.,

Walther M., Jung C.M., Bergmann R., Pietzsch J.,

Levitskaya E.M., Gorshkov N.I., Suglobov D.N.,

Rode K., Fahmy K., Mirtschink P., Stehr S., Heintz A.,

Alberto R., Braband H., Gurzhiy V.V., Krivovichev S.V.,

РАДИОХИМИЯ том 65 № 6 2023

564

МИРОСЛАВОВ и др.

Tananaev I.G. // J. Organomet. Chem. 2008. Vol. 693,

26. Hassanzadeh L., Erfani M., Sadat Ebrahimi S.E. //

N 1. P. 4-10.

J. Label. Compd. Radiopharm. 2012. Vol. 55, N 10.

P. 371-376.

23. Филянин А.Т. Создание экстракционных центро-

27. Mastrostamatis

S.G.,

Papadopoulos

M.S.,

бежных полупротивоточных генераторов для про-

Pirmettis I.C., Paschali E., Varvarigou A.D.,

изводства радионуклидов медицинского назначе-

Stassinopoulou C.I., Raptopoulou C.P., Terzis A.,

ния: Автореф. дис. … к.т.н. М.: ИФХЭ РАН, 2004.

Chiotellis E. // J. Med. Chem. 1994. Vol. 37, N 20.

24. Alberto R., Schibli R., Egli A., Schubiger A.P.,

P. 3212-3218.

28. Zhang J., Yu Q., Huo J., Pang Y., Yang S., He Y.,

Abram U., Kaden T.A. // J. Am. Chem. Soc. 1998.

Tang T., Yang C., Wang X. // J. Radioanal. Nucl. Chem.

Vol. 120, N 31. P. 7987-7988.

2010. Vol. 283, N 2. P. 481-485.

25. Alberto R., Ortner K., Wheatley N., Schibli R.,

29. Sidorenko G.V., Miroslavov A.E., Tyupina M.Yu.,

Schubiger A.P. // J. Am. Chem. Soc. 2001. Vol. 123,

Gurzhiy V.V., Sakhonenkova A.P., Lumpov A.A. // Inorg.

N 13. P. 3135-3136.

Chem. 2023. Vol. 62, N 38. P. 15593-15604.

«2+1_B» Tricarbonyl Complexes of Technetium-99m

and Rhenium with N,N'-Bidentate Ligands and Methyl

2-(Decylthio)-6-isocyanohexanoate

A. E. Miroslavova,b,c,*, V. V. Kuz’min^d, A. P. Sakhonenkovaa,b,c, M. Yu. Tyupinaa,c,

G. V. Sidorenkoa,c,**, A. R. Kocherginaa,c, and V. A. Polukeev^d

^а Khlopin Radium Institute, St. Petersburg, 194021 Russia

^b St. Petersburg State University, St. Petersburg, 199034 Russia

^c Ozersk Institute of Technology, Branch of National Research Nuclear University MEPhI,

Ozersk, Chelyabinsk oblast, 456783 Russia

^d AO Vekton, St. Petersburg, 192019 Russia

e-mail: *amiroslav@mail.ru, **gevasid@mail.ru

Received October 4, 2023; revised November 14, 2023; accepted November 16, 2023

«2+1_B» tricarbonyl complexes of the general formula [M(CO)₃(N^N)CN(CH₂)₄CH(COOMe)SC₁₀H₂₁]ClO₄,

where M = 99mTc or Re, N^N = 2,2'-bipyridine (bipy) or 1,10-phenanthroline (phen), were prepared by the

reaction of [M(CO)3(N^N)(MeOH)]ClO4 with methyl 2-(decylthio)-6-isocyanohexanoate in methanol.

The rhenium complexes were isolated and characterized by ¹H NMR and IR spectroscopy. The formation

of technetium-99m complexes was confirmed by HPLC. The lipophilicity of the technetium complexes was

measured.

Keywords: technetium, rhenium, tricarbonyl complexes, bipyridine, phenanthroline, methyl 2-(decylthio)-6-

isocyanohexanoate, lipophilicity

РАДИОХИМИЯ том 65 № 6 2023

Вспомогательные материалы

«2+1_Б» ТРИКАРБОНИЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ТЕХНЕЦИЯ-99m И

РЕНИЯ С N,N'-БИДЕНТАНТНЫМИ ЛИГАНДАМИ И МЕТИЛ-2-

(ДЕЦИЛТИО)-6-ИЗОЦИАНОГЕКСАНОАТОМ

М. Ю. Тюпинаа,в, Г. В. Сидоренко**а,в, А .Р. Кочергинаа,в, В. А. Полукеев^г

^а Радиевый институт им. В. Г. Хлопина, 194021, Санкт-Петербург, 2-й

Муринский пр., д. 28

^б Санкт-Петербургский государственный университет,

199034,

Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9

^в Озерский технологический институт

- филиал НИЯУ МИФИ,

456783, Озерск Челябинской обл., пр. Победы, д. 4

^г АО «Вектон», 192019, Санкт-Петербург, ул. 2-й Луч, д. 9

e-mail: *amiroslav@mail.ru, **gevasid@mail.ru

Процедура синтеза

метилового

эфира

2-(децилтио)-6-

изоцианогексановой кислоты:

2-н-Децилтио-6-N-бензоиламиногексановая кислота: к раствору

NaOH (4.0 г, 100 ммоль) в 130 мл этанола добавляли 1-декантиол (8.52 г, 49

ммоль). Полученный раствор добавляли в один приём к перемешиваемой

суспензии 2-бром-6-N-бензоиламиногексановой кислоты (15.07 г, 48 ммоль)

в 100 мл этанола в атмосфере аргона. Полученный раствор кипятили в

течение 2 ч с обратным холодильником, затем упаривали в вакууме. Остаток

в виде вязкого масла растворяли в

120 мл дихлорметана, раствор

фильтровали, обработывали конц. HCl (7 мл, 82 ммоль) и постепенно

упаривали под действием тока воздуха при перемешивании. При этом

продукт выделялся в виде бесцветных кристаллов. Его отфильтровывали,

промывали водой (3 × 25 мл) и гексаном (2 × 15 мл), сушили в вакуум-

эксикаторе. Выход 9.44 г (48.2%), т.пл. 73-76°С. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆),

δ, м.д.: 0.85 т (3H, -CH₃, ³J 8.0 Гц), 1.23-1.60 м (22H, -CH₂-), 1.71-1.80 м (1H,

-NH-), 2.54-2.61 м (2H, -S-CH₂-), 3.18 т (1H, -S-CH-COO, ³J 8.0 Гц), 3.24

д.т. (2H, ³J 4.0 Гц, ³J 6.0 Гц, -N-CH₂-), 7.45 д.д. (2H, -C₆H₅, ³J 6.0 Гц), 7.51 т

(1H, -C₆H₅, ³J 6.0 Гц), 7.83 д (2H, -C₆H₅, ³J 4.0 Гц), 8.46 с (1H, -COOH).

Гидрохлорид 2-н-децилтио-6-аминогексановой кислоты: суспензию

2-н-децилтио-6-N-бензоиламиногексановой кислоты (9.1 г, 22 ммоль) в смеси

50 мл конц. HCl и 50 мл воды кипятили в течение 60 ч с обратным

холодильником, при этом исходное соединение постепенно переходило в

раствор. При охлаждении полученного раствора до 8°С выпадали бесцветные

кристаллы. Их отфильтровывали, сушили в вакуум-эксикаторе, затем

промывали абсолютным эфиром двумя порциями (25 и 10 мл), сушили в

вакуум-эксикаторе. Выход 3.46 г (46.2%), т.пл. 141-143°С. Спектр ЯМР ¹Н

(DMSO-d₆), δ, м.д.: 0.86 т (3H, -CH₃, ³J 8.0 Гц), 1.25-1.80 м (22H, -CH₂-),

2.54-2.61 м (2H, -S-CH₂-), 2.75 м (2H, -S-CH-), 3.19 т (1H, ³J 8.0 Гц, -S-CH-

COO), 7.86 с (3H, -NH₃Cl) 12.56 c (1H, -COOH).

Метиловый эфир гидрохлорида 2-н-децилтио-6-аминогексановой

кислоты: к раствору гидрохлорида

2-н-децилтио-6-аминогексановой

кислоты (3.22 г, 9.5 ммоль) в 40 мл метанола при перемешивании и

охлаждении на ледяной бане медленно добавляли хлористый тионил (4.3 г,

32 ммоль). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в

течение 4 ч, затем упаривали в вакууме. Остаток тщательно размешивали с

абсолютным эфиром

(15 мл), осадок отфильтровывали и промывали

абсолютным эфиром (10 мл). Выход 2.08 г (62%), т.пл. 49-52°С. Спектр ЯМР

¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 0.86 т (3H, -CH₃, ³J 8.0 Гц), 1.25-1.62 м (22H, -CH₂-),

1.73-1.82 м (1H), 2.55-2.58 м (2H, -S-CH₂-), 2.75 м (2H, -S-CH₂-), 3.66 с (3H,

CH₃-O-CO-), 7.97 с (3H, -NH₃Cl).

Метиловый эфир

2-(децилтио)-6-изоцианогексановой кислоты:

метиловый эфир гидрохлорида 2-н-децилтио-6-аминогексановой кислоты

(0.5 г, 0.0014 моль) помещали в колбу объемом 100 мл и прибавляли метанол,

этилформиат (4 мл) и триэтиламин (0.143 мл, 0.0014 моль). Полученный

раствор кипятили 36 ч с обратным холодильником. После охлаждения

реакционной смеси выпадал осадок, который отфильтровывали и растворяли

в хлороформе. Раствор промывали водой, затем отгоняли растворитель.

Осадок растворяли в 15 мл пиридина и прибавляли тозилхлорид (0.4 г, 2

ммоль). Смесь перемешивали 1.5 ч при 0°С, после чего экстрагировали

продукт диэтиловы эфиром. Полученный раствор промывали водным

раствором NaCl и отгоняли растворитель на роторном испарителе. Продукт

дополнительно очищался методом флеш-хроматографии. Наполнитель

колонки - силикагель, элюент - диэтиловый эфир/гексан (2 : 5). Выход 0.16 г

(36 %). ИК спектр (CaF₂, cм^-1) (гексан : диэтиловый эфир, 5 : 2 v/v): 2144.7

(C≡N), 1735.8 (C=O, сложноэфирн.), (MeOH) 2148.6 (C≡N), 1731.9 (C=O,

сложноэфирн.). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 0.9 т (3H, -CH₃, ³J 8.0 Гц),

1.23-1.98 м (21H, -CH₂-), 2.45 с (1H), 2.60 м (2H), 3.26 т (1H, ³J 6.0 Гц), 3.41 т

(2H, CN-CH₂-, ³J 6.0 Гц), 3.77 с (3H, -O-CH₃).