РАДИОХИМИЯ, 2020, том 62, № 3, с. 247-252

УДК 546.100.02.3:547.15/17

СИНТЕЗ МЕЧЕННЫХ ТРИТИЕМ ПРОЛИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ДОФАМИНА, СЕРОТОНИНА И

ДОКСОРУБИЦИНА, СОДЕРЖАЩИХ

трет-БУТИЛОКСИКАРБОНИЛЬНУЮ ГРУППУ

ИЛИ ЛАУРИНОВУЮ КИСЛОТУ

Институт молекулярной генетики РАН, 123182, Москва, пл. Курчатова, 2

*e-mail: ATRegister@mail.ru

Получена 17.04.2019, после доработки 22.05.2019, принята к публикации 23.05.2019

Впервые синтезированы предшественники для получения меченных тритием Вос-Gly-Pro-DOPA, Вос-

Gly-Pro-Srt, LА-Gly-Pro-DOPA, LА-Gly-Pro-Srt, Вос-Pro-DOPA, Вос-Pro-Srt, Вос-Gly-Pro-Dox, LА-Gly-

Pro-Dox, Вос-Pro-Dox. Для введения трития использованы N-защищенные трет-бутилоксикарбониль-

ной группой или лауриновой кислотой производные дегидропролина. Предложенный подход позволял

получать меченые соединения с высоким выходом и молярной радиоактивностью. Предложена новая

методика очистки нерастворимых в воде соединений с использованием твердофазной экстракции.

Ключевые слова:синтез, тритий, дофамин, серотонин, доксорубицин, производные пептидов

DOI: 10.31857/S0033831120030090

Существует известная проблема доставки

Преимуществом использования аминокислот-

биологически активного вещества (лекарства)

ного или пептидного фрагмента также является

в орган-мишень, т.е. непосредственно в те тка-

увеличение устойчивости биологически актив-

ни организма, которые необходимо лечить [1-3].

ного соединения в физиологических жидкостях

Актуальность подобной задачи связана с тем, что

и тканях живого организма. Например, устойчи-

это позволяет уменьшить дозу, используемую для

вость биогенных аминов повышается, если амино-

лечения, что, в свою очередь, уменьшает негатив-

группу превратить в амидную. Амино- и карбокси-

ные последствия, связанные с воздействием пре-

пептидазы в экспериментах in vitro хуже гидроли-

парата на здоровые ткани организма. Нередко для

зуют такие связи. Z-Gly-Pro-DOPA, Z-Gly-Pro-Srt,

этого препарат заключают в капсулы, в липосомы,

Вос-Gly-Pro-DOPA, Вос-Gly-Pro-Srt, LА-Gly-Pro-

используют смеси этих соединений с различными

DOPA оказались устойчивы в присутствии лейци-

протекторами, например, антиоксидантами, но это

наминопептидазы и карбоксипептидазы (Z - бен-

не всегда приводит к решению поставленной про-

зилоксикарбонильная группа, Вос - трет-бутил-

блемы [4-9]. В этом плане интересна работа [10],

оксикарбонильная группа, DOPA - дофамин, Srt -

где в качестве пролекарства предлагается синтез

серотонин, LА - лауриновая кислота) [11].

биологически активного соединения с пептид-

Кроме того, разные заместители, конденсиро-

ным фрагментом. Смысл этого решения в плане

ванные с биогенными аминами, изменяют спо-

обозначенной выше проблемы заключался в том,

собность таких соединений преодолевать гемато-

что пептидный фрагмент гидролизуется с высво-

энцефалический барьер (ГЭБ). Влияние строения

бождением биологически активного соединения в

вещества на преодоление ГЭБ исследовалось с

клетках мишени, что вызывает необходимый кле-

привлечением большого массива данных, имею-

точный ответ.

щихся в научной литературе. На основании этих

247

248

ШЕВЧЕНКО и др.

Таблица 1. Расчетные данные по распределению про-

Таблица 2. Времена удерживания Вос-Gly-Pro-DOPA,

изводных доксорубицина (Dox), DOPA, серотонина

Вос-Gly-Pro-Srt, LА-Gly-Pro-DOPA, LА-Gly-Pro-Srt,

между кровью и тканями мозга

Вос-Pro-DOPA, Вос-Pro-Srt, Вос-Gly-Pro-Dox, LА-Gly-

Pro-Dox, Вос-Pro-Dox

Соединение

AUC_мозг/AUC_кровь

Времена удерживания, мин

Вос-Gly-Pro-DOPA

0.085

Соединение

(градиент)

Z-Gly-Pro-DOPA

0.059

Вос-Gly-Pro-DOPA

4.46 (30-100); 6.26 (0-100)^a

LА-Gly-Pro-DOPA

0.436

Вос-Gly-Pro-Srt

4.74 (30-100); 8.37 (0-100)

Вос-Pro-DOPA

0.129

LА-Gly-Pro-DOPA

9.31 (30-100); 8.04 (50-100)

Z-Pro-DOPA

0.089

LА-Gly-Pro-Srt

8.12 (50-100); 11.25 (30-100)

Вос-Gly-Pro-Srt

0.079

Вос-Pro-DOPA

4.75 (30-100)

Z-Gly-Pro-Srt

0.054

Вос-Pro-Srt

5.11 (30-100)

Вос-ΔPro-DOPA

4.69 (30-100)

LА-Gly-Pro- Srt

0.427

Вос-ΔPro-Srt

5.05 (30-100)

Вос-Pro-Srt

0.120

Вос-Gly-Pro-Dox

9.11 (30-100)

Z-Pro-Srt

0.081

Вос-Pro-Dox

9.25 (30-100)

Вос-Gly-Pro-Dox

0.019

LА-Gly-Pro-Dox

10.81 (50-100)

Z-Gly-Pro-Dox

0.013

^а 0.1% CH₃COOH-ацетонитрил.

данных разработаны подходы, позволяющие полу-

ном ущербе для здоровых тканей организма чело-

чить некоторые представления о влиянии природы

века [1-3].

соединения на содержание его в мозге живого ор-

Целью данной работы является синтез мечен-

ганизма (AUC_мозг), если известно содержание это-

ных тритием Вос-Gly-Pro-DOPA, Вос-Gly-Pro-

го соединения в крови (AUC_кровь) (табл. 1) [12, 13].

Srt, LА-Gly-Pro-DOPA, LА-Gly-Pro-Srt, Вос-Pro-

Предварительный вывод, который можно сде-

DOPA, Вос-Pro-Srt, Вос-Gly-Pro-Dox, LА-Gly-Pro-

лать из этих расчетов, А-Gly-Pro-DOPA и А-Gly-

Dox, Вос-Pro-Dox.

Pro-Srt, А-Pro-DOPA и А-Pro-Srt, А-Gly-Pro-Dox,

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

где фрагмент А - Z или Вос, соединения с Вос-

Катализаторы, реагенты и растворители - ком-

защитой имеют некоторое преимущество перед

мерческие препараты. Вос-Gly-Pro-DOPA, Вос-

соединениями с Z-защитой по преодолению ГЭБ.

Gly-Pro-Srt, LА-Gly-Pro-DOPA синтезированы по

Если же в этих соединениях фрагмент А - остаток

методике [11]. Синтез LА-Gly-Pro-Srt, Вос-Pro-

жирной кислоты, то расчетное количество AUC_мозг

DOPA, Вос-Pro-Srt, а также соединений, содер-

возрастает, по сравнению с AUC_кровь, в 4-5 раз.

жащих дегидропролин, проводили по методам

В данной работе искомый препарат получали

[16, 17]. Исходные и конечные продукты охарак-

конденсацией Вос-Gly-Pro или Вос-Pro с дофа-

теризованы с использованием метода ВЭЖХ и

мином, серотонином или доксорубицином, ко-

масс-спектрометрии. Анализ проводили на хро-

торые играют важную роль в жизнедеятельно-

матографе Милихром А-02 с использованием

сти организма. Дофамин и серотонин оказывают

колонки ProntoSIL-120-5-C18 AQ DB-2003 (2×

большое влияние на процессы, идущие в мозге и

75 мм, размер частиц 5 мкм) в градиенте метанола в

в крови живых существ. Их избыток или недоста-

0.1%-ной уксусной кислоте. Скорость подачи элю-

ток могут катастрофически повлиять на функци-

ента - 0.2 мл/мин, длины волны 210 нм (табл. 2).

онирование различных органов и тканей [14, 15].

Препараты очищали методом ВЭЖХ (табл. 3).

Использование пептидных производных этих со-

Как видно из приведенных данных (табл. 3),

единений может обеспечить более стабильное со-

проблемы отделения дофамина, серотонина или

держание их в мозге и крови, а также способство-

доксорубицина от конечных продуктов не будет.

вать более эффективному проникновению через

Время удерживания в аналогичных условиях ана-

ГЭБ [14, 15]. Получение пептидных производных

лиза у доксорубицина 5.08 (30-100), 9.78 мин (10-

доксорубицина позволит использовать его токси-

100), у серотонина - 4.86 мин (0-100), у дофамина -

ческие свойства только в опухолях при минималь-

0.99 мин (0-100, 0.1% CH₃COOH-ацетонитрил).

РАДИОХИМИЯ том 62 № 3 2020

СИНТЕЗ МЕЧЕННЫХ ТРИТИЕМ ПРОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ДОФАМИНА

249

Условия препаративной очистки меченых пре-

Таблица 3. Условия очистки и времена удерживания

паратов приведены в табл. 3.

меченных тритием препаратов^a

Синтез меченых соединений с использованием

Время

Соединение

Система

удерживания,

меченых реагентов проводили по методикам, при-

мин

меняемым для синтеза немеченых пептидов [18].

Boc-[³H]Pro

18.8

Оптимизацию введения трития проводили по

Вос-[³H]Pro-DOPA

18.1

методикам [19]. Радиоактивность измеряли на

Вос-[³H]Pro-Srt

18.4

сцинтилляционном счетчике LKB1215 с эффек-

Вос-[³H]Pro-Dox

23.4

тивностью регистрации трития около 30% в ди-

Boc-Gly-[³H]Pro

15.0

оксановом сцинтилляторе. Для сбора и обработки

LА-Gly-[³H]Pro

13.5

хроматографических данных использовали систе-

Вос-Gly-[³H]Pro-DOPA

III

9.42

му МультиХром 1.5 (ЗАО “Амперсенд”, Россия).

Вос-Gly-[³H]Pro-Srt

III

10.1

Синтез Boc-[³H]Pro, Вос-[³H]Pro-DOPA, Вос-

Вос-Gly-[³H]Pro-Dox

III

20.1

[³H]Pro-Srt. а. В раствор 7 мг Вос-ΔPro (ΔPro -

LА-Gly-[³H]Pro-DOPA

13.9

дигидропролин) в 0.15 мл этилацетата вносили

LА-Gly-[³H]Pro-Srt

14.3

LА-Gly-[³H]Pro-Dox

29.3

7 мг 5% PdO/BaSO₄. Смесь замораживали жид-

^a Колонка 8×150 мм, Kromasil 100C18 7 мкм; элюент А: ме-

ким азотом и вакуумировали до 0.1 Па. Напускали

танол-вода-AcOH-ТФУ (система I: 20:80:0.1:0.01; система

70%-ный газообразный тритий (давление 400 гПа)

II: 70:30:0.1:0.01; система III: 40:60:0.1:0.01); элюент Б: ме-

и при комнатной температуре перемешивали рас-

танол; линейный градиент от 0% Б до 100% Б за 30 мин,

твор 1.5 ч. Раствор вновь замораживали жидким

скорость потока 2 мл/мин.

азотом и удаляли избыточный тритий адсорбцией

лабильный тритий, а также катализатор удаляли,

последнего на уране, с последующим вакууми-

как описано выше. Анализ Вос-Gly-[³Н]Pro прово-

рованием. Катализатор отфильтровывали и про-

дили на хроматографе Милихром А-02 с исполь-

мывали метанолом (3×1 мл). Лабильный тритий

зованием колонки ProntoSIL-120-5-C18 AQ DB-

удаляли упариванием реакционной смеси с мета-

2003 (2×75 мм, размер частиц 5 мкм), градиент -

нолом (3×3 мл). Анализ проводили на хромато-

от 0 до 100% В за 12.5 мин: система А - 0.1%

графе Милихром А-02. Выход Вос-[³Н]Pro 82%

CH₃COOH, В - ацетонитрил, время удерживания

(48 Ки/ммоль).

5.76 мин. Выделение меченого соединения прово-

б. В раствор 6 мг Вос-ΔPro-DOPA (Вос-ΔPro-

дили ВЭЖХ в системе I (табл. 3). Выход препарата

Srt) в 0.15 мл метанола вносили 8 мг 5% PdO/

92% (48 Ки/ммоль).

BaSO₄. Смесь замораживали жидким азотом и ва-

В аналогичных условиях проводили введе-

куумировали до 0.1 Па. Напускали 70%-ный газо-

ние трития в LА-Gly-ΔPro. Очистку проводили в

образный тритий (давление 400 гПа), и при ком-

системе II (табл. 3). Выход LА-Gly-[³H]Pro 90%

натной температуре перемешивали раствор 1.5 ч.

(41 Ки/ммоль).

Затем избыточный и лабильный тритий, а также

катализатор удаляли, как описано выше. Анализ

Синтез Вос-[³H]Pro-DOPA, Вос-[³H]Pro-Srt,

Вос-[³Н]Pro-DOPA (Вос-[³Н]Pro-Srt) проводили

Вос-[³H]Pro-Dox. a. При перемешивании к раство-

на хроматографе Милихром А-02. Выход Вос-[³Н]

ру 1.5 мг (5.5 мкмоль) Вос-[³H]Pro в 1 мл хлорофор-

Pro-DOPA и Вос-[³Н]Pro-Srt 43.5 и 54.4% соответ-

ма при комнатной температуре прибавляли 1.4 мг

ственно. Молярная активность 27 и 26 Ки/ммоль

1-оксибензотриазола и 2.1 мг (10 мкмоль) дици-

соответственно.

клогексилкарбодиимида (ДЦГК). Через 10 мин

Синтез Boc-Gly-[³H]Pro и LА-Gly-[³H]Pro.

прибавляли 5 мкл Et₃N и добавляли раствор 1 мг

а. В раствор 6 мг Вос-Gly-ΔPro в 0.15 мл этила-

(5.2 мкмоль) DOPA в 0.3 мл диметилформамиде

цетата вносили 8 мг 5% PdO/BaSO₄, заморажи-

(DMF). Перемешивание продолжали еще 16 ч.

вали жидким азотом и вакуумировали до 0.1 Па.

DMF удаляли лиофилизацией. Анализ проводи-

Напускали 70%-ный газообразный тритий (дав-

ли на хроматографе Милихром А-02 в градиен-

ление 400 гПа) и при комнатной температуре пе-

те 0.1% CH₃COOH-ацетонитрил от 0 до 100% за

ремешивали раствор 2 ч. Затем избыточный и

12.5 мин. Время удерживания Вос-[³H]Pro-DOPA -

РАДИОХИМИЯ том 62 № 3 2020

250

ШЕВЧЕНКО и др.

6.26 мин. Выделение Вос-[³H]Pro-DOPA проводи-

изводного доксорубицина (Boc-Gly-[³H]Pro-Dox,

ли в системе I (табл. 3). Выход Вос-[³H]Pro-DOPA

Boc-[³H]Pro-Dox и LА-Gly-[³H]Pro-Dox) растворя-

73% (48 Ки/ммоль).

ли в 0.5 мл метанола и наносили на 200 мг сорбен-

та LiChroprep^®RP-18 (15-25 мкм, Merck Art.13901),

б. В аналогичных условиях проводили полу-

используемого в обращённо-фазовой хроматогра-

чение Вос-[³H]Pro-Srt и Вос-[³H]Pro-Dox. Выход

Вос-[³H]Pro-Srt и Вос-[³H]Pro-Dox 58% и 45% со-

фии. Далее метанол упаривали, и сухой порошок

ответственно, молярная активность обоих препа-

переносили в бюкс. Затем оставшееся в реакци-

ратов 48 Ки/ммоль.

онном сосуде вещество вновь растворяли в 0.5 мл

метанола, наносили на 200 мг сорбента и высуши-

Синтез Вос-Gly-[³H]Pro-DOPA, Вос-Gly-

вали. Операцию повторяли дважды. Полученные

[³H]Pro-Srt,

Вос-Gly-[³H]Pro-Dox, LА-Gly-

фракции LiChroprep^®RP-18 с нанесенным на них

[³H]Pro-DOPA, LА-Gly-[³H]Pro-Srt, LА-Gly-[³H]

веществом помещали в хроматографическую ко-

Pro-Dox. а. 1 мг (3.8 мкмоль) Вос-Gly-[³Н]Pro,

лонку. При этом сначала вносили сорбент с наи-

0.5 мг (3.8 мкмоль) 1-оксибензотриазола и 1.1 мг

меньшим количеством вещества, затем с все на-

(5 мкмоль) ДЦГК в 0.3 мл DMF перемешивали

растающим содержанием искомого препарата, в

20 мин при комнатной температуре, затем прибав-

конце наносили первую фракцию. Элюирование

ляли 20 мкл Et₃N и проводили конденсацию с 1.5 мг

проводили водным метанолом с концентрацией

DOPA в течение 16 ч. Очистку проводили в систе-

метанола 10 (10 мл), затем 20 (10 мл), 40 (5 мл), 60

ме III (табл. 3). Выход Вос-Gly-[³H]Pro-DOPA 80%

(5 мл), 80 (10 мл), 100% (10 мл). Каждую фракцию

(48 Ки/ммоль).

анализировали на хроматографе Милихром А-02.

б. В аналогичных условиях проводили получе-

Доксорубициновые производные обнаружены во

ние Вос-Gly-[³H]Pro-Srt и Вос-Gly-[³H]Pro-Dox.

фракциях от 60 до 100% метанола. Наибольшее со-

Выход Вос-Gly-[³H]Pro-Srt и Вос-Gly-[³H]Pro-Dox

держание вещества с Вос-защитами наблюдалось

85 и 70%, соответственно.

при элюировании 80% метанолом. Лауриновые

в. При перемешивании к раствору

0.9 мг

производные элюировали 100%-ным метанолом.

(2.6 мкмоль) LА-Gly-[³H]Pro в 0.15 мл DMF прибав-

Выходы после такой очистки колебались от 70 до

ляли 0.6 мг (2.9 мкмоль) ДЦГК. Через 10 мин при-

80% от исходного количества.

бавляли 150 мкл Et₃N и добавляли раствор 0.6 мг

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

DOPA (3.1 ммоль) в 0.3 мл DMF. Перемешивание

Для введения трития в пролиновый остаток

продолжали еще 4 ч. Затем добавляли 2 мл хлоро-

форма и перемешивали ночь. Хлороформ упарива-

производных дофамина, серотонина и доксоруби-

ли, а DMF удаляли лиофилизацией. Остаток рас-

цина можно использовать Вос-ΔPro и А-Gly-ΔPro

творяли в этилацетате (2 мл), добавляли 1 мл воды

(фрагмент А - Вос или LА).

и 0.1 мл уксусной кислоты. Суспензию разделяли

Наименьшее количество стадий при работе с

центрифугированием. Водную фракцию вновь

мечеными соединениями требуется при исполь-

экстрагировали этилацетатом (2 мл) и центрифу-

зовании А-Gly-ΔPro. В этом случае А-Gly-ΔPro в

гировали. Органические фракции объединяли и

этилацетате гидрируют газообразным тритием на

упаривали. Анализ LА-Gly-Pro-DOPA проводили

катализаторе и затем конденсируют с DOPA, док-

методом ВЭЖХ на хроматографе Милихром А-02.

сорубицином и Srt. Недостаток этого направления

Очистку проводили в системе II (табл.3). Выход

заключается в том, что фрагмент А должен быть

LА-Gly-[³H]Pro-DOPA 46% (41 Ки/ммоль).

устойчив в условиях каталитического гидрирова-

г. В аналогичных условиях проводили получе-

ния, т.е. в состав фрагмента А не должны входить

ние и очистку LА-Gly-[³H]Pro-Srt и LА-Gly-[³H]

соединения с ненасыщенными связями, или он не

Pro-Dox. Выход LА-Gly-[³H]Pro-Srt и LА-Gly-[³H]

должен быть группой, которая может быть удалена

Pro-Dox 55 и 40% соответственно, молярная ак-

при восстановлении, как, например, Z-защита.

тивность обоих соединений 41 Ки/ммоль.

Этот недостаток можно преодолеть, если вво-

Особенности методики выделения произво-

дить тритий гидрированием Вос-ΔPro-DOPA, Вос-

дных доксорубицина. Полученные 25-30 мг про-

ΔPro-Srt с последующим снятием Вос-защиты и

РАДИОХИМИЯ том 62 № 3 2020

СИНТЕЗ МЕЧЕННЫХ ТРИТИЕМ ПРОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ДОФАМИНА

251

Таблица 4. Молярные активности производных дофамина, доксорубицина и серотонина, полученные из Boc-Gly-

[³H]Pro, LA-Gly-[³H]Pro и Boc-[³H]Pro

Предшественник, МА,

Производное, МА, Ки/ммоль

Ки/ммоль

BocGly-[³H]Pro, 48

BocGly-[³H]Pro-DOPA, 48

BocGly-[³H]ProSrt, 48

BocGly-[³H]Pro-Dox, 48

LA-Gly-[³H]Pro, 41

LA-Gly-[³H]Pro-DOPA, 41

LA-Gly-[³H]Pro-Srt, 41

LA-Gly-[³H]Pro-Dox, 41

Boc[³H]Pro, 46

Boc[³H]Pro-DOPA, 46 (27^a)

Boc[³H]Pro-Srt, 46 (26^a)

Boc[³H]Pro-Dox, 46

^aПолучены гидрированием BocΔPro-DOPA или BocΔPro-Srt в метаноле.

проведением конденсации с Z-Gly или глицином,

использования. В таких случаях можно предло-

защищенным ненасыщенной жирной кислотой.

жить следующую методику. Вещество растворяют

Но, во-первых, в этом случае теряется преимуще-

в подходящем растворителе, смешивают с мате-

ство в получении меченого препарата с минималь-

риалом, используемым в хроматографии в обра-

ным количеством стадий с мечеными предше-

щенной фазе. Затем растворитель удаляют. Это

ственниками. Во-вторых, при тритировании двой-

позволило полностью нанести продукты реакции

ной связи в пролине в составе Вос-ΔPro-DOPA,

даже при соотношении сорбент-вещество 10:1.

Вос-ΔPro-Srt включение трития будет меньше, так

Сорбент с нанесенным веществом переносят в ко-

как в отличие от Вос-ΔPro данные соединения не-

лонку и проводят экстракцию компонентов смеси

растворимы в апротонных растворителях и гидри-

водно-метанольным раствором. Несмотря на та-

рование приходится проводить в спирте [16, 17].

кое небольшое соотношение фазы к количеству

В-третьих, соединения, содержащие доксоруби-

реакционной смеси, удавалось выделить искомый

цин, неустойчивы при гидрировании и получить

продукт (особенно в случае, если он окрашен) с

Вос-[³H]Pro-Dox таким методом нельзя.

высокой химической чистотой. Но даже, если про-

В результате проведенной работы получены

дукт визуально не идентифицируем, можно подо-

Вос-Gly-Pro-DOPA, Вос-Gly-Pro-Srt, LА-Gly-Pro-

брать условия экстракции, когда удается выделить

DOPA, LА-Gly-Pro-Srt, Вос-Pro-DOPA, Вос-Pro-

соединение с чистотой более 90%. В ряде случаев,

Srt, Вос-Gly-Pro-Dox, LА-Gly-Pro-Dox, Вос-Pro-

если очищенное таким способом вещество являет-

Dox, содержащие тритий в пролине (табл. 4).

ся промежуточным продуктом, то оно может быть

Синтез меченых соединений проводили по ме-

использовано при проведении дальнейших реак-

тодикам, применяемым для синтеза немеченых

ций или же доочищено далее методом ВЭЖХ.

пептидов [18]. Специфика при воспроизводстве

этих методик заключалась в том, что приходилось

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

работать с миллиграммовыми количествами мече-

Работа выполнена при частичной поддерж-

ных соединений, при этом вклад побочных про-

ке Программ фундаментальных исследований

цессов возрастал. В результате выделение иско-

Президиума РАН “Фундаментальные исследова-

мых продуктов осложнялось, и в ряде случаев тре-

ния для разработки биомедицинских технологий”

бовалась повторная хроматографическая очистка,

и “Молекулярная и клеточная биология и постге-

что сказывалось на конечном выходе меченого

номные технологии”.

препарата. Особенно эти проблемы возникали при

выделении соединений, в состав которых входил

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

доксорубицин.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Очистка производных доксорубицина методом

интересов.

ВЭЖХ затруднена не только тем, что это соедине-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ние нерастворимо в воде, но и тем, что в результате

реакции в образовавшихся продуктах присутству-

1. Семенова А.И. // Практическая онкология. 2009.

ют полимеры, которые необратимо адсорбируют-

Т. 10. № 3. C. 168.

ся на материале хроматографической колонки, что

2. Minotti G., Menna P., Salvatorelli E., Cairo G.,

быстро делает ее непригодной для дальнейшего

Gianni L. // Pharmacol. Rev. 2004. Vol. 56, N 2. P. 185.

РАДИОХИМИЯ том 62 № 3 2020

252

ШЕВЧЕНКО и др.

3. Octavia Y., Tocchetti C.G., Gabrielson K.L., Janssens S.,

Т. 65, № 6. С. 498.

Crijns H.J., Moens A.L. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2012.

12. Радченко Е.В., Карпов П.В., Соснин С.Б., Дябина

Vol. 52, N 6. P. 1213.

А.С., Соснина Е.А., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. //

4. Branco A.F., Sampaio S.F., Moreira A.C., Holy J.,

XX Менделеевский съезд по общей и прикладной

Wallace K.B., Baldeiras I., Oliveira P.J., Sardao V.A. //

химии. Екатеринбург, 26-30 сентября 2016 г. С. 432.

Cardiovasc.Toxicol. 2012. Vol. 12, N 4. P. 326.

13. Дябина А.С., Радченко Е.В., Палюлин В.А., Зефи-

5. Ikegami E., Fukazawa R., Kanbe M., Watanabe M.,

ров Н.С. // Докл. АН. 2016. Т. 470, № 6. С. 720.

Abe M., Watanabe M., Kamisago M., Hajikano M.,

14. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства

Katsube Y., Ogawa S. // Circ. J. 2007. Vol. 71, N 11.

в пожилом и старческом возрасте: Методическое

P. 1815.

пособие для врачей. М., 2005. 71 С.

6. Kratz F., Ehling G., Kauffmann H.M., Unger C. // Hum.

15. Ашмарин И.П., Ещенко Н.Д., Каразеева Е.П. Ней-

Exp. Toxicol. 2007. Vol. 26, N 1. P. 19.

рохимия в таблицах и схемах. М.: Экзамен, 2007.

7. Lebrecht D., Geist A., Ketelsen U.P., Haberstroh J.,

144 С.

Setzer B., Walker U.A. // Br. J. Pharmacol. 2007.

16. Шевченко В.П., Андреева Л.А., Нагаев И.Ю., Мясое-

Vol. 151, N 6. P. 771.

дов Н.Ф. // Докл. АН. 2019. Т. 485, № 2. С.182.

8. Soldani C., Scovassi A.I. // Apoptosis. 2002. Vol. 7,

17. Шевченко В.П., Андреева Л.А., Нагаев И.Ю., Мясое-

N 4. P. 321.

дов Н.Ф. // Докл. АН. 2019. Т. 487, № 1. С. 41.

9. Самура Б.Б. // Укр. мед. вестн. 2008. Т. 12. C. 46.

18. Гершкович А.А., Кибирев В.К. Химический синтез

10. Huang S., Fang R., Xu J., Qiu S., Zhang H., Du J.,

пептидов. Киев: Наук. думка. 1992. 360 C.

Cai S. // J. Drug Targeting. 2011. Vol. 19, N 7. Р. 487.

19. Шевченко В.П., Нагаев И.Ю., Мясоедов Н.Ф. Мечен-

11. Шевченко К.В., Андреева Л.А., Нагаев И.Ю., Шев-

ные тритием липофильные соединения. М.: Наука.

ченко В.П., Мясоедов Н.Ф. // Биомед. хим. 2019.

2003. 246 C.

РАДИОХИМИЯ том 62 № 3 2020