Радиохимия, 2019, т. 61, N 6, c. 523-528

523

Модификация анионообменной методики концентрирования

изотопа ⁶⁸Ga и автоматический синтез радиофармпрепарата

[⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-11

К. Ю. Тимофеева^а, О. П. Самбуров^а, М. П. Зыков*^а

^а Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Министерства здравоохранения РФ,

197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; *e-mail: zykovm@ya.ru

Получена 26.11.2018, после доработки 17.12.2018, принята к публикации 17.12.2018

УДК 661.879

Систематически изучена анионообменная методика концентрирования изотопа ⁶⁸Ga, полученного из

генератора ⁶⁸Ga/⁶⁸Ge ЗАО «Циклотрон». Описана методика синтеза [⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-11, позволяющая

получать с высоким выходом (58 ± 3%, n = 10, от активности, элюированной с генератора) продукт,

удовлетворяющий всем требованиям для клинического применения. Синтез [⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-11 осуществ-

лялся на автоматизированном модуле, сконструированном в НМИЦ им. В. А. Алмазова.

Ключевые слова: позитронная эмиссионная томография, [⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-11, [68Ga]Ga-PSMA-

HBED-CC, радиофармпрепарат, генератор галлия-68.

DOI: 10.1134/S0033831119060145

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает вто-

ции методом ядерной медицины, среди которых

рое место в структуре заболеваемости онкологиче-

наиболее широкое применение получила ацикличе-

скими заболеваниями у мужчин [1], поэтому поиск

ская N,N'-бис[2-гидрокси-5-(карбоксиэтил)бензил]-

новых высокоэффективных методов визуализации

этилендиамин-N,N'-диуксусная кислота (PSMA-

первичного опухолевого очага, стадирования и рес-

HBED-CC; ПСМА-11), способная образовывать

тадирования РПЖ является актуальной проблемой

комплексы с ⁶⁸Ga (T_1/2 = 68 мин) [5]. Этот комплекс

здравоохранения. Наиболее перспективными пред-

успешно используется в медицине для диагностики

ставляются методы функциональной визуализации,

рака предстательной железы [6, 7]. Однако этот ли-

в том числе гибридные технологии ядерной медици-

ганд оказался не способен связываться с терапевти-

ны - ПЭТ-КТ и ПЭТ-МРТ с мечеными лигандами к

ческими радионуклидами (¹⁷⁷Lu или ²²⁵Ac), поэтому

простат-специфическому мембранному антигену

в последние годы широкое применение находит мо-

(ПСМА).

дифицированный

1,4,7,10-тетраазациклододекан-

N,N',N'',N'''-тетрауксусной кислотой (ДОТА) хелатор

Простат-специфический мембранный антиген

также известен как фолатгидролаза I, глутаматкар-

ПСМА-617. [⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-617 показывает схожее

накопление в тканях, но требует более длительного

боксипептидаза II - это интегральный мембранный

протокола сканирования [8, 9]. Структуры обоих

протеин, впервые обнаруженный в клетках РПЖ

линии LNCaP [2]. Антиген в норме экспрессируется

комплексов показаны ниже.

на мембранах всех клеток предстательной железы.

Гиперэкспрессия ПСМА наблюдается в опухолевых

клетках РПЖ. Многочисленные исследования про-

демонстрировали прямую корреляционную зависи-

мость между гиперэкспрессией ПСМА на поверхно-

сти клеток РПЖ и степенью анаплазии первичной

опухоли, появлением отдаленных метастазов и пе-

реходом заболевания в кастрационно-резистентную

форму [3]. Уровень экспрессии данного антигена

может служить прогностическим фактором возник-

новения рецидива заболевания [4]. Следует отме-

тить, что ПСМА не только является тканевым био-

маркером РПЖ, но и мишенью для таргетной тера-

пии с помощью лигандов, меченных β- или

α-эмиттерами.

В настоящее время предложено множество ли-

гандов к ПСМА, предназначенных для визуализа-

⁶⁸Ga-ПСМА-11

524

Д. О. Антуганов и др.

в ПСМА-11 в автоматическом режиме на модуле,

сконструированном в НМИЦ им. В. А. Алмазова.

Экспериментальная часть

Оборудование: генератор ⁶⁸Ga/⁶⁸Ge ЗАО «Цик-

лотрон» (50 мКи, N 11-17, изготовлен 09.10.2017 г.,

Обнинск); горячая камера Manuela (Comecer, Ита-

лия); дозкалибратор Capintec; жидкостный хрома-

тограф Dionex ICS-300, оснащенный ультрафиоле-

товым и радиометрическим детектором; сканер для

тонкослойной хроматографии, оснащенный радио-

метрическим детектором, EZ-Scan (Carroll & Ram-

sey Associates, США); прибор для определения со-

держания бактериальных эндотоксинов (БЭ) En-

dosafe™ PTS (Charles River Endosafe, США); рН-

метр Seven Multi; автоматический криоскопиче-

ский осмометр Osmjmat 030 (Gonotec, Германия);

γ-спектрометр ORTEC GEM20P4-70 с полупровод-

никовым детектором HPGe.

Реагенты и материалы: хлорид натрия, ацетат

натрия, соляная кислота (1 моль/л), отвечающие

⁶⁸Ga-ПСМА-617

требованиям фармакопейных стандартов качества;

пластины для ТСХ Silica gel 60 F254 (Merck, Гер-

Важную роль в производстве радиофармпрепа-

мания); метанол (Fisher Chemical, Великобрита-

ратов (РФП) на основе ⁶⁸Ga играет очистка элюата,

ния); трифторуксуская кислота, тринатрия цитрат

полученного из генератора

⁶⁸Ga/⁶⁸Ge (произво-

(Sigma-Aldrich, США); ацетонитрил (НПО

дитель - ЗАО «Циклотрон»), который не может

«Криохром», Россия); лиганд ПСМА-11 и стандарт

быть напрямую использован для синтеза радиоли-

Ga-ПСМА-11 (ABX, Германия); картриджи QMA

гандов. В литературе описано три методики, полу-

Accell Light, Oasis WAX 1cc, Oasis WAX Short

чившие широкое распространение. Наиболее про-

(Waters, США); картриджи Alltech SАХ, PS-HCO_3-,

стой способ - отбор той фракции, где наблюдается

сорбент SB (Marcherey-Nagel, Германия); вода для

максимальный выход

⁶⁸Ga (фракционирование)

инъекций (Solopharm, Санкт-Петербург); колонки и

[10]. Этот подход уменьшает металлические и ра-

фриты для твердофазной экстракции (ТФЭ) объе-

дионуклидные примеси, но не исключает их. Вто-

мом 1 и 3 мл (Carlroth, Германия); стерилизующий

рая группа методов основана на сорбции изотопа в

фильтр для растворов PES 0.20 мм (Corning Inc.,

виде иона ⁶⁸Ga³⁺ на катионообменных смолах с по-

Германия); стерилизующий фильтр для газов

следующими промывкой и элюированием. Методы

0.20 мм (Millipore, Германия); картриджи для ЛАЛ-

хорошо себя зарекомендовали в плане очистки от

теста (Charles River Endosafe, США). Все реагенты

химических примесей Ti⁴⁺, Zn²⁺ и Fe³⁺, а также от

использовали без очистки и других модификаций.

материнского ⁶⁸Ge, но имеют недостаток из-за не-

обходимости использовать органические раствори-

Методы анализа. Подлинность

[⁶⁸Ga]Ga-

тели в синтезе РФП [11-15]. Группа методов анио-

ПСМА-11 и радиохимическую чистоту препарата

нообменной очистки основана на способности гал-

определяли методом высокоэффективной жидкост-

лия образовывать комплексы [GaCl₄]^- и [GaCl₆]^3-

ной хроматографии (ВЭЖХ) и методом тонкослой-

при смешивании с концентрированными раствора-

ной хроматографии (ТСХ).

ми HCl или NaCl. Эти комплексы можно сорбиро-

Для ВЭЖХ анализа использовали хроматограф

вать на анионообменных смолах, а затем разру-

Dionex ICS-300, оснащенный двумя детекторами,

шать их путем пропускания через сорбент неболь-

соединенными последовательно: по поглощению в

шого количества воды [16-19].

УФ спектра (280 нм) и радиоактивности. Разделе-

В настоящей работе рассмотрена модификация

ние компонентов препарата регистрировали с по-

ранее описанной в статье [20] методики, включаю-

мощью программного обеспечения Chromeleon.

щая пропускание раствора ⁶⁸Ga³⁺ через слой сухого

Идентификацию [⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-11 осуществляли

NaCl с последующим элюированием водой для

путем сопоставления времени удерживания основ-

инъекций. Помимо этого подобраны условия для

ного пика радиоактивности на хроматограмме, по-

максимального выхода очистки и введения изотопа

лученной с помощью радиометрического детекто-

Модификация анионообменной методики концентрирования изотопа ⁶⁸Ga

525

ра, и времени удерживания его нерадиоактивного

Автоматический синтез

[⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-11.

аналога Ga-ПСМА-11 на ВЭЖХ хроматограмме с

⁶⁸Ga³⁺ получали элюированием из генератора

учетом времени прохождения пробы между детек-

⁶⁸Ge/⁶⁸Ga 8 мл 0.1 моль/л HCl со скоростью 1.5-

торами.

1.6 мл/мин. Очистку ⁶⁸Ga проводили на картридже

Oasis® WAX (ТФЭ колонка, 1 мл, 40 мг, размер час-

Условия хроматографирования: колонка YMC-

тиц 60 мкм) по методике, описанной в предыдущем

Park Polymer C18 6 мкм (4.6 × 250 мм), градиентный

разделе. Элюат смешивали с 20 мкг пептида ПСМА-

режим элюирования (ацетонитрил + вода, подкислен-

11, растворенного в 0.5 мл раствора 1.5 моль/л ацета-

ные 0.1% CF₃COOH): 0-0.5 мин - 5% CH₃CN, 0.5-

та натрия, и инкубировали без перемешивания при

13 мин - 5 → 45% CH₃CN, 13-17 мин - 45 → 5%

95°C в течение 7 мин. Полученный раствор [⁶⁸Ga]Ga-

CH₃CN, 17-20 мин - 5% CH₃CN. Скорость потока

ПСМА-11 передавали во флакон для сбора продукта,

элюента 0.9 мл/мин. В таких условиях время удержи-

предварительно наполненный 5 мл воды для инъек-

вания Ga-ПСМА-11 составляло 10.7 мин.

ций. Реактор дополнительно промывали 3 мл воды

В методе ТСХ использовали сканер для пластин

для инъекций, которую также передавали во флакон

ТСХ EZ-Scan, оснащенный детектором по радиоак-

для сбора продукта. Полученный продукт пропуска-

тивности. Элюирование проводили на двух под-

ли через стерильный фильтр с размером пор

вижных фазах восходящим способом. Элюент N 1:

0.20 мкм в пенициллиновый флакон для сбора препа-

1 моль/л CH₃COONa : метанол = 1 : 1. В этих

рата. Время синтеза 23 мин. Радиохимический выход

условиях R_f составляет 0.0 для ⁶⁸Ga³⁺ и ⁶⁸Ga_{коллоид},

58 ± 3% (n = 10) от активности, элюированной с ге-

0.7 для [⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-11. Элюент N 2: раствор

нератора.

0.2 моль/л цитрата натрия. В этих условиях R_f со-

ставляет 0.9 для ⁶⁸Ga³⁺, 0.05 для ⁶⁸Ga_{коллоид}, 0.2 для

Результаты и обсуждение

[⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-11.

Изотоничность готового препарата оценивали

[⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-11 синтезировали по односта-

по значению осмолярности криоскопическим мето-

дийной (one-pot) реакции из коммерчески доступно-

дом. Полученные значения - от 290 до 340 мОсм/л.

го предшественника (ПСМА-11). Для производства

pH препарата составлял от 6.0 до 6.5. Измерения

РФП использовали модуль, сконструированный в

проводили потенциометрическим методом.

НМИЦ им. В. А. Алмазова (рис. 1). Данный модуль

адаптировали для проведения синтезов радиофарма-

Измерения ⁶⁸Ge [проскока и радионуклидной

цевтических препаратов на основе 68Ga. Прибор

примеси (РНП)] проводили на γ-спектрометре

сконструирован с использованием мембранных кла-

ORTEC GEM20P4-70 с полупроводниковым детек-

панов Burkert 0127, фторопластовых капилляров с

тором HPGe; объем пробы 400 мкл, время измере-

внутренним диаметром 1/16 и 1/8", а также стан-

ния 3600 с. Измеряемую пробу ставили непосред-

дартных соединений с резьбами 1/4"-28 UNF. Все

ственно на окно детектора из-за очень малой актив-

компоненты широко используются производителя-

ности пробы. Растворы перед измерением выдер-

ми автоматических модулей синтеза. Ближайшие

живали не менее 7 сут. При этом устанавливалось

аналоги нашего устройства - модули Syntra Peptide

равновесие, и активность ⁶⁸Ge соответствовала ак-

(Synthra GmbH, Германия) и Gerat13-⁶⁸Ga (РНЦРХТ

тивности ⁶⁸Ga. Расчет содержания в пробе ⁶⁸Ga

им. акад. А. М. Гранова, Россия) [21]. В качестве

производили по γ-линии 1077.34 кэВ (3.22).

флаконов для реагентов использовали пробирки со

Определение БЭ проводили кинетическим хромо-

стандартным резьбовым соединением GL14 и GL18

генным методом с использованием портативной

(Duran, Германия). Реакция мечения проводили в

тест-системы Endosafe™ PTS. Испытание препарата

стандартном флаконе объемом 5 мл с V-образным

на стерильность проводили по ОФС.1.2.4.0003.15

дном и скручивающейся крышкой (Wheaton, США).

«Стерильность» методом прямого посева.

Первый этап экспериментов был связан с подбо-

Изучение сорбции ⁶⁸Ga на анионообменных

ром оптимальных условий очистки ⁶⁸Ga (активность

смолах. ⁶⁸Ga³⁺ получали элюированием из генерато-

300-800 МБк) на анионообменных сорбентах, при

ра ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga 5 мл 0.1 моль/л HCl. Полученный рас-

которых достигался бы максимальный выход очи-

твор пропускали через картридж, наполненный твер-

щенного изотопа. Нами были опробованы пять вари-

дым NaCl (ТФЭ-колонка, 3 мл, 3.2-3.8 г), и картридж

антов анионообменных сорбентов: QMA light Waters

с анионитом, на котором происходило извлечение

(1, 130 мг), Alltech SAX (2, 600 мг), Chromafix PS-

анионных комплексов галлия. Анионит промывали

HCO_– (3, 45 мг), SB Marcherey Nagel (4, 45 мг) и Oa-

2 мл 5 моль/л NaCl и элюировали галлий 1.5 мл воды

sis® WAX 1 см³ (5, 30 мг), однако только для сор-

для инъекции в направлении, противоположном за-

бента 5 удалось достичь высоких значений сорбции

грузке изотопа на сорбент. Активность на каждом

[GaCl₄]^- - около 80% (см. таблицу). Мы попытались

этапе измеряли с помощью дозкалибратора.

увеличить это значение путем изготовления кар-

526

Д. О. Антуганов и др.

Азот

0.1 моль/л HCl

Вода

5 моль/л

NaCl

Отходы

В вентиляцию,

фильтр 0.2 мкм

Рис. 1. Конфигурация сконструированного модуля синтеза.

триджей увеличенной массы с использованием сор-

препарата определяли методом ВЭЖХ путем сопос-

бента Oasis® WAX и стандартных ТФЭ колонок

тавления времен удерживания [⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-11 и

объемом 1 см³ с полиэтиленовыми фритами. Увели-

его нерадиоактивного аналога. Радиохимическая

чение массы сорбента до 40 мг (картридж 6) ведет не

чистота (РХЧ) основного продукта [⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-

только к увеличению выхода сорбции, как видно из

11 по ВЭЖХ во всех случаях была >99%, и помимо

таблицы, но и к увеличению суммарного выхода

пика основного продукта на радиометрическом де-

очищенного изотопа до 80%.

текторе не было ни одного значимого пика примеси

(рис. 2, а). Методом радио-ТСХ [25] (рис. 2, б, в)

Основные условия мечения молекулы пептида

определяли содержание несвязанного

⁶⁸Ga³⁺ и

ПСМА-11 во всех случаях оставались неизменными:

«коллоидного» ⁶⁸Ga (получаемого из-за неизотопно-

95°С, 7 мин. Эти условия были выбраны нами исхо-

го осаждения ⁶⁸Ga). По данным радио-ТСХ, содер-

дя из многочисленных литературных данных. Кон-

жание основного продукта [⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-11 было

версию определяли методом радио-ТСХ; она состав-

98 ± 2% (n = 10), а содержание примесей несвязан-

ляла более 97% во всех случаях [22, 23].

ного ⁶⁸Ga³⁺ и «коллоидного» ⁶⁸Ga - не более 1 ± 1 и

Контроль качества проводили в соответствии с

2 ± 1% соответственно.

требованиями Европейской фармакопеи [24] для

Содержание непрореагировавшего ПСМА-11 в

аналогичных препаратов на основе ⁶⁸Ga с использо-

препарате определяли методом ВЭЖХ. Было уста-

ванием методик, описанных выше. Подлинность

новлено, что зависимость площади пика ПСМА-11

от концентрации является линейной в диапазоне от

Очистка изотопа ⁶⁸Ga на анионообменных сорбентах

0.3 до 3 мкг/мл. На рис. 3 представлен калибровоч-

Сорбент

Параметр

ный график. Среднее содержание ПСМА-11 в пре-

6 (n = 5)

парате не превышало 0.3-0.6 мкг/мл. Это значение

Сорбция, %

96 ± 3

Потеря при промывке, %

1 ± 1

ниже предела по методическим рекомендациям Ев-

Десорбция, %

82 ± 4

ропейской ассоциации ядерной медицины (EANM)

Суммарный выход, %

0.4

78 ± 3

и Сообщества ядерной медицины и молекулярной

Модификация анионообменной методики концентрирования изотопа ⁶⁸Ga

527

ставляла не более 1·10^-4%. Как в элюате галлия с

генератора, так и в продукте содержание ⁶⁸Ge в каче-

стве РНП не превышает допустимого предела в со-

ответствии с требованиями фармакопеи (<5·10^-3%)

[24]. Таким образом, предложенная методика очист-

ки элюата позволяет снизить содержание примеси

⁶⁸Ge в препарате не менее чем в 50 раз.

Содержание остаточных растворителей (этанола)

не анализировали, так как в отличие от всех других

способов очистки изотопа для изготовления РФП

были использованы только водные растворы. Осмо-

лярность препарата в диапазоне от 239 до 376 мОсм/

л [27]. Содержание бактериальных эндотоксинов

менее 5.0 ЕЭ/мл. Испытание препарата на стериль-

ность проводили по ОФС.1.2.4.0003.15

«Сте-

рильность» методом прямого посева. Во всех случа-

ях препарат был стерильным [28]. Показана стабиль-

ность препарата в течение 4 ч. По показателям каче-

ства синтезированный препарат [⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-11,

раствор для инъекций отвечает требования проекта

Рис. 2. ВЭЖХ (а) и ТСХ (б, в) конечного продукта. Элюент

статьи Европейской фармакопеи на данный РФП.

для ТСХ: б - 1, в - 2.

Таким образом, улучшенная методика очистки

элюата из генератора ⁶⁸Ga от примесей позволяет

быстро, в автоматическом режиме и с воспроизводи-

мым выходом получать препарат [⁶⁸Ga]Ga-ПСМА-

11, пригодный для клинического использования.

Методика синтеза не является эксклюзивной и легко

может быть адаптирована к любым системам для

синтеза РФП на основе ⁶⁸Ga.

Авторы признательны сотрудникам Радиевого

института им. В. Г. Хлопина С. А. Родионову и

Б. К. Куделину за неоценимую помощь в анализе

Рис. 3. Калибровочный график пептида ПСМА-11 (R² = 0.991).

растворов на содержание ⁶⁸Ge.

визуализации (SNMMI) - не более 6 мкг во вводи-

Список литературы

мой дозе для стандартного пациента массой 70 кг

[26]. Сумма площадей пиков возможных химиче-

[1] Torre L. A., Bray F., Siegel R. L. et al. // CA Cancer J. Clin.

2015. Vol. 65, N 2. P. 87-108.

ских примесей на УФ хроматограмме препарата с

[2] Israeli R. S., Powell C. T., Fair W. R., Heston W. D. // Cancer

относительным временем выхода в интервале от 0.8

Res. 1993. Vol. 53, N 2. P. 227-230.

до 1.3 от времени выхода ПСMA-11 не превышала

[3] Ghosh A., Heston W. D. // J. Cell Biochem. 2003. Vol. 91,

площадь пика ПСMA-11 (3 мкг/мл) в растворе срав-

N 3. P. 528-539.

нения.

[4] Ross J. S., Sheehan C. E., Fisher H. A. et al. // Clin. Cancer

Res. 2003. Vol. 9, N 17. P. 6357-6362.

Было проанализировано содержание радионук-

[5] Eder M., Schäfer M., Bauder-Wüst U. et al. // Bioconjugate

лидных примесей в элюате из генератора без очист-

Chem. 2012. Vol. 23, N 4. P. 688-697.

ки и в готовом препарате на трех параллельных се-

[6] Afshar-Oromieh A., Haberkorn U., Eder M. et al. // Eur. J.

риях. Измерения проводили на γ-спектрометре

Nucl. Med. Mol. Imag. 2012. Vol. 39, N 6. P. 1085-1086.

[7] Afshar-Oromieh A., Malcher A., Eder M. et al. // Eur. J. Nucl.

ORTEC GEM20P4-70 с полупроводниковым детек-

Med. Mol. Imag. 2013. Vol. 40, N 4. P. 486-495.

тором HPGe. До этого на данном генераторе было

[8] Benešová M., Bauder-Wüst U., Schäfer M. et al. // J. Nucl.

проведено около 200 элюирований. В результате

Med. 2015. Vol. 56, N 6. P. 914-920.

содержание ⁶⁸Ge в неочищенном элюате было (4.5 ±

[9] Benešová M., Schäfer M., Bauder-Wüst U. et al. // J. Nucl.

0.4)·10^-3% на момент элюирования, что соответству-

Med. 2016. Vol. 59, N 5. P. 1761-1775.

ет техническим условиям на данный генератор -

[10] Velikyan I., Beyer G. J., Langstrom B^.et al. // Bioconjugate

Chem. 2004. Vol. 15, N 3. P. 554-560.

проскок ⁶⁸Ge в элюат не более 5·10^-3% (ТУ 95 821-

[11] Zhernosekov K. P., Filosofov D. V., Baum R. P. et al. //

06, ЗАО «Циклотрон»). Во всех трех сериях готово-

J. Nucl. Med. 2007. Vol. 48, N 10. P. 1741-1748.

го препарата активность ⁶⁸Ge была меньше предела

[12] Asti M., De Pietri M., Fraternali A. et al. // Nucl. Med. Biol.

обнаружения при данных условиях измерений и со-

2008. Vol. 35, N 6. P. 721-724.

528

Д. О. Антуганов и др.

[13] Ocak M., Antretter M., Knopp R. et al. // Appl. Radiat. Isot.

и др. // Соврем. технологии в медицине. 2016. T. 8, N 4,

2010. Vol. 68, N 2. P. 297-302.

C. 51-58.

[14] Belosi F., Cicoria G., Lodi F. et al. // Curr. Radiopharm.

[22] Eder M., Neels O., Müller M. et al. // Pharmaceuticals. 2014.

2013. Vol. 6, N 2. P. 72-77.

Vol. 7, N 7. P. 779-796.

[15] Schultz M. K., Mueller D., Baum R. P. et al. // Appl. Radiat.

[23] Migliari S., Sammartano A., Scarlattei M. et al. // ACS

Isot. 2013. Vol. 76. P. 46-54.

Omega. 2017. Vol. 2, N 10. P. 7120-7126.

[16] Schuhmacher J., Maier-Borst W. // Int. J. Appl. Radiat. Isot.

[24] European Pharmacopoeia. Strasbourg: Council of Europe,

1981. Vol. 32, N 1. P. 31-36.

2017. 9th ed. Vol. 1. P. 1150-1152.

[17] Meyer G. J., Macke H., Schuhmacher J. et al. // Eur. J. Nucl.

[25] Larenkov A. A., Maruk A. Ya. // World Acad. Sci., Eng. Tech-

Med. Mol. Imag. 2004. Vol. 31, N 8. P. 1097-1104.

nol., Int. J. Chem., Mol., Nucl., Mater. Metall. Eng. 2016.

[18] De Blois E., Sze Chan H., Naidoo C. et al. // Appl. Radiat.

Vol. 10, N 9. P. 1120-1127.

Isot. 2011. Vol. 69, N 2. P. 308-315.

[26] Fendler W. P., Eiber M., Beheshti M. et al. // Eur. J. Nucl.

[19] Müller D., Klette I., Baum R. P. et al. // World J. Nucl. Med.

Med. Mol. Imag. 2017. Vol. 44, N 6. P. 1014-1024.

2011. Vol. 10. P. 77-78.

[27] ОФС.1.2.1.0003.15: Осмолярность

// Государственная

[20] Ben Azzouna R., Alshoukr F., Leygnac S. et al. // J. Label.

фармакопея Российской Федерации. 2015. XIII изд. Т. 1.

Compd. Radiopharm. 2015. Vol. 58, N 10. P. 403-410.

[28] ОФС.1.2.4.0003.15: Стерильность // Государственная фар-

[21] Тлостанова М. С., Ходжибекова М. М., Панфиленко А. А.

макопея Российской Федерации. 2015. XIII изд. Т. 1.