ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2022, том 92, № 8, с. 1190-1199

УДК 547.314;547.913.5

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ИОД КАК ОПТИМАЛЬНЫЙ

КАТАЛИЗАТОР МИГРАЦИИ АЛКЕНА В

СЕСКВИТЕРПЕНОВЫХ ЛАКТОНАХ В ЗАТРУДНЕННОЕ

эндо-ПОЛОЖЕНИЕ

^a Институт физиологически активных веществ Российской академии наук,

Северный проезд 1, Черноголовка, 142432 Россия

^b Институт элементоорганических соединений имени А. Н. Несмеянова Российской академии наук,

Москва, 119991 Россия

*e-mail: L_vok@list.ru

Поступило в редакцию 22 апреля 2022 г.

После доработки 30 мая 2022 г.

Принято к печати 2 июня 2022 г.

При действии трифторуксусной кислоты происходит миграция двойной связи у изоалантолактона из экзо-

(Δ^4,14) в эндо-положение (Δ⁴) с образованием аллоалантолактона. Протестированы различные условия

(серная кислота, хлорная кислота, муравьиная кислота, микроволновое облучение сорбированного на

различных носителях лактона), теоретически ведущие к конверсии изоалантолактона в синтетически

менее доступный его изомер с двойной связью в положении Δ³. При кипячении изоалантолактона с

иодом происходит быстрая конверсия с образованием изомеров с двойными связями в положениях Δ³

и Δ⁴ примерно в равных соотношениях. Оптимальный агент изомеризации дегидрокостуслактона - мо-

лекулярный иод.

Ключевые слова: алкены, сесквитерпеновые лактоны, изомеризация

DOI: 10.31857/S0044460X22080054, EDN: IOFECU

Сесквитерпеновые лактоны - соединения пре-

там растений и их выделение в миллиграммовых

имущественно растительного происхождения, вы-

количествах не предполагает возможности даль-

деленные из представителей семейств Asteraceae

нейшего использования в синтезе новых веществ.

и Umbelliferae. Для многих сесквитерпеновых лак-

Полный синтез также не может рассматриваться

тонов с экзоциклической метиленовой группой в

как источник сесквитерпеновых лактонов в каче-

α-положении лактонного цикла характерна биоло-

стве доступных исходных субстратов для синтеза.

гическая активность, связанная со способностью

Более подходящий путь их получения - химиче-

ингибировать ряд ферментов. Сесквитерпеновые

ская модификация других более доступных сескви-

лактоны могут использоваться как готовые стро-

терпеновых лактонов.

ительные блоки в реакциях присоединения аза-,

Растительные источники сесквитерпеновых

тио-, карбо-, оксо-Михаэля при получении новых

лактонов должны отвечать нескольким требовани-

биологически активных соединений. Однако для

ям: относительно большая процентная доля лак-

применения в синтетических целях сесквитерпе-

тонов в сухой массе, возможность сбора большой

новые лактоны должны быть доступны в препара-

массы сырья и коммерческая рентабельность, что

тивных количествах, что не всегда достижимо, так

исключает использование растений-эндемиков и

как они зачастую являются к минорным метаболи-

растений, трудно поддающихся культивированию.

1190

МОЛЕКУ

ЛЯРНЫЙ ИОД КАК ОПТИМАЛЬНЫЙ КАТАЛИЗАТОР

1191

Схема 1.

Сесквитерпеновые лактоны корней девясила вы-

[3] конверсии выход составлял 81%. Полученный

сокого (алантолактон и изоалантолактон 1) нака-

аллоалантолактон 2 оставался неизменным даже

пливаются в значительной концентрации, и, с уче-

спустя длительное время, несмотря на указание

том коммерческой доступности корней девясила,

в работе [3] на его нестабильность из-за полиме-

эти лактоны [1] могут использоваться для синтеза

ризации. Таким образом, этот метод подходит для

других лактонов со скелетами эвдесмана (селина-

избирательной конверсии изоалантолактона 1 в

на), эремофилана и валерана [2-4].

термодинамически более устойчивый изомер 3,

Количество синтетически доступных сескви-

который может использоваться для дальнейшего

синтеза без дополнительной очистки. Избыточное

терпеновых лактонов, получаемых из лактонов

девясила, можно увеличить, если использовать в

количество трифторуксусной кислоты может быть

качестве исходных субстратов их изомеры по по-

уменьшено в 2 [6] или 4 раза (табл. 1, оп. № 2) раза

ложению двойной связи - изоаллоалантолактон 2

без потери степени конверсии . С другой стороны

[2] и аллоалантолактон 3, известные как минор-

при этом и не увеличивается количество образова-

ные метаболиты. Согласно литературным данным,

ния второго, термодинамически менее устойчиво-

лактоны 2, 3 могут быть получены изомериза-

го, изомера 2.

цией изоалантолактона 1 при действии сильных

Поскольку из-за низкого выхода не имеет смыс-

кислот или микроволнового излучения (схема 1).

ла выделять изомер 2 из продуктов реакции лакто-

Мы получили аллоалантолактон 3 из соединения

на 1 с трифторуксусной кислотой, был предпринят

1 избирательно и с практически количественным

поиск других способов изомеризации изоаланто-

выходом. Изоаллоалантолактон 2 синтетически

лактона 1. Сообщается, что микроволновое об-

труднодоступен. Поэтому желательно найти спо-

лучение веществ, сорбированных на силикагеле,

соб конверсии изоалантолактона 1 в его изомер 2

приводит к миграции двойной связи в эндо-по-

с бóльшим выходом и наработки его в граммовых

ложение, а в случае изоалантолактона 1 реакция

масштабах.

идет с образованием только изоаллоалантолакто-

Соотношение изомеров 2 и 3 в продуктах изо-

на 2 [7, 8]. Несмотря на привлекательность этого

меризации изоалантолактона 1 зависит от спосо-

простого в исполнении метода изомеризации сое-

ба изомеризации. Трифторуксусную кислоту в

динения 1, попытки его воспроизведения не при-

дихлорметане использовали ранее для получения

вели к заявленным результатам, выход изомера 2

аллоалантолактона 3 [3]. При воспроизведении

был гораздо ниже ожидаемого или отсутствовал,

этого метода наблюдалась быстрая конверсия

и реакция шла не избирательно. При облучении

изоалантолактона 1 (табл. 1, оп. № 1), продукт

лактона

1, предварительно сорбированного на

реакции представлял собой практически чистый

силикагеле, в бытовой микроволновой печи с па-

изомер 3 с 4%-ной примесью изомера 2. Исполь-

узами между циклами нагревания во избежание

зование чистого перекристаллизованного [5] изоа-

чрезмерного нагрева выделялся без изменений

лантолактона позволяет провести его количествен-

исходный лактон 1; непрерывное микроволновое

ную конверсию, хотя в описанном ранее методе

нагревание сорбированного лактона 1 в течение

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

1192

СЕМАКОВ, БРЕЛЬ

Таблица 1. Влияние условий изомеризации изоалантолактона 1 на выход соединений 2 и 3

Выход, %

№ опыта

Условия реакции

F₃CCOOH, хлористый метилен

0.25×F₃CCOOH

Лактон 1, сорбированный на SiO₂, MW (бытовая микроволновая

печь), 1 мин нагрев, 2 мин перерыв (6 циклов)

4^а

Аналогично, нагрев без перерыва

Следы

5^а

SiO₂, MW (микроволновой инициатор), 10 мин

Следы

6^а

Предварительно просушенный SiO₂

Следы

Florisil, MW (микроволновой инициатор), 6 циклов по 1 мин

SiO₂Silpearl, MW (микроволновой инициатор), 6 циклов по 1 мин

MgO, MW

MgO, ДМФA, кипячение

HCOOH, CHCl₃, 2 сут

HCOOH, 7 сут

HCOOH, кипячение

Щавелевая кислота, Et₂O, 3 сут

H₂SO₄, ТГФ, 2 сут

16^б

HClO₄, Ac₂O, 1 ч

HClO₄, CHCl₃, 3 сут

HClO₄, ТГФ, 3 сут

TsOH, CHCl₃-MeOH

BF₃∙Et₂O, бензол, 18 ч

Иод (100 мг), бензол, кипячение, 16 ч

Иод (300 мг), бензол, кипячение, 16 ч

CuSO₄-аскорбат, MW

^а Осмоление.

^б Лактон 1 - 2%, остаток - продукт ацилирования.

10 мин приводило к его интенсивному термиче-

сид кремния и магния) - сорбент близкий к сили-

скому разложению с образованием сложной смеси

кагелю но характеризующийся нейтральной pH

ароматических и полярных соединений (табл. 1,

поверхности. Аналогичный эксперимент с микро-

оп. № 3, 4), содержащей, по данным хроматогра-

волновым облучением лактона 1, сорбированно-

фического фракционирования и ЯМР, лишь следы

го на флорисиле (табл.1, оп. № 7) показал, что в

продукта изомеризации 3.

этом случае не происходило осмоления лактона

несмотря на интенсивное нагревание, но степень

Замена источника микроволнового излуче-

конверсии была незначительной. Для прохождения

ния на лабораторный микроволновой инициатор

(табл. 1, оп. № 5) привела к еще больше большему

реакции изомеризации все же требуется наличие

осмолению реакционной смеси. Нанесение лакто-

кислотных групп на поверхности сорбента.

на 1 на предварительно просушенный силикагель

Возможно, для воспроизведения оригиналь-

(табл. 1, оп. № 6) также не привело к ожидаемому

ной методики [7] критичен сорт использованного

результату. Другой возможный фактор, направля-

силикагеля. Эта же реакция была проведена с еще

ющий реакцию по пути осмоления вместо изоме-

несколькими марками силикагеля, полученных из

ризации, - силикагель, сам по себе являющийся

разных источников. В итоге, силикагель марки

умеренной кислотой. Флорисил (смешанный ок-

Silpearl показал приемлемые результаты, выход

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

МОЛЕКУ

ЛЯРНЫЙ ИОД КАК ОПТИМАЛЬНЫЙ КАТАЛИЗАТОР

1193

Таблица 2. Влияние условий изомеризации дегидрокостуслактона 4 на выход лактонов 5 и 6

Выход, %

№ опыта

Условия реакции

Примечания

F₃CCOOH, 3 сут

Следы

Темная окраска

Иод, бензол, кипячение, 2 ч

По данным ЯМР

BF₃∙Et₂O, бензол

Красная окраска

изоаллоалантолактона 2 составил 22%, но главным

составляли только 7 и 19%, что связано с нару-

продуктом изомеризации был лактон 3 (табл. 1,

шением условия нейтральности растворителя в

оп. № 8). Окись магния применяли как гетероген-

реакции. Бóльшая часть лактона 1 превращалась,

ный катализатор при изомеризации двойной связи

по-видимому, в продукт изомеризации и ацилиро-

в бут-1-ене [9] и некоторых терпенах [10]. В опыте

вания - 3-ацетоксиаллоалантолактон в виде смеси

с оксидом магния изомеризация при микроволно-

двух изомеров. При замене растворителя на CHCl₃

вом облучении лактона 1 отсутствовала, но оксид

или ТГФ выход изомера 3 был меньше, чем при

магния защищал лактон от термического разложе-

изомеризации в серной кислоте, а изомер 2 не

ния. При кипячении над MgO в среде ДМФА так-

получался вовсе. В присутствии TsOH изомери-

же не происходило изомеризации лактона (табл. 1,

зация лактона 1 не происходила, возможно, из-за

оп. № 9, 10).

неудачного выбора растворителя [14] (табл. 1, оп.

Сильные кислоты способствуют миграции

№ 17-19).

терминальных алкенов в эндо-положение [11].

Кислоты Льюиса вызывают миграцию эк-

Слишком активная трифторуксусная кислота была

зо-π-связи в эндо-положение. Эфират трехфто-

заменена на более слабую муравьиную. Изомер 2

ристого бора использовали для изомеризации

появлялся только при увеличении времени реакции

ундец-1-ена [13] и сесквитерпенового лактона эре-

с чистой муравьиной кислотой до недели (табл. 1,

мантина [15]. Действие BF₃∙Et₂O на лактон 1 менее

оп. № 11, 12). После кипячения с муравьиной кисло-

чем через сутки приводит к полной конверсии с

той соотношение продуктов меняется, преоблада-

образованием смеси изомеров 2 и 3 в соотношении

ющим становится изомер 2 (выход 41%, табл. 1, оп.

1:3 (табл. 1, оп. № 20). Молекулярный иод в ка-

№ 13). В эфирном растворе более сильной щаве-

талитических количествах может приводить к ми-

левой кислоты изомеризация соединения 1 прак-

грации изолированных двойных связей [16], в том

тически отсутствовала. Эфир использовали как

числе в сесквитерпеновом дегидрокостус-лактоне

растворитель, поскольку щавелевая кислота не-

4 [17]. В реакции с иодом в кипящем бензоле лак-

растворима в других неполярных растворителях

тон 1 эффективно подвергается конверсии в смесь

(табл. 1, оп. № 14).

изомеров 2 и 3 в соотношении 1:1 (табл. 1, оп.

Серная кислота в среде ТГФ показала среднюю

№ 21). Этот метод изомеризации изоалантолак-

способность к изомеризации терминального алке-

тона 1 был многократно повторен с различными

на изоалантолактона 1, причем почти полностью в

масштабами загрузки субстрата. При этом всегда

аллоалантолактон 3 (табл. 1, оп. № 15). Поскольку

наблюдалась полная конверсия исходного лакто-

серная кислота показала недостаточную способ-

на 1 при постоянном соотношении выходов про-

ность к миграции двойной связи, далее она была

дуктов. Варьирование условий реакции, как уве-

заменена на хлорную кислоту [11] как более ак-

личение количества иода (табл. 1, оп. № 22), или

тивную кислоту Бренстеда. В 70%-ной HClO₄ (в

увеличение времени реакции не ведет к заметному

среде уксусного ангидрида для связывания воды

изменению этого соотношения. Уменьшение вре-

[12, 13] (табл. 1, оп. № 16) изоалантолактон 1 бы-

мени реакции до 1-2 ч не приводит к повышению

стро претерпевал практически полную конверсию

выхода изомеров, но остается неизрасходованный

(остаток 1 2%), выходы целевых продуктов 2 и 3

лактон 1.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

1194

СЕМАКОВ, БРЕЛЬ

Схема 2.

O O

Соли одновалентной меди наряду с солями се-

Дегидрокостуслактон 4 - доступный сескви-

ребра могут использоваться для миграции двой-

терпеновый лактон с экзо-метиленовыми группа-

ных связей в ненасыщенных жирных кислотах

ми вне лактонного кольца. Двойная связь Δ^4,14 в

[18]. Опыт с миграцией π-связи в лактоне 1 в при-

дегидрокостуслактоне 4 легче мигрирует в эндо-

сутствии одновалентной меди, получаемой in situ

положение, чем связь Δ^4,14. Сообщалось об изоме-

из соли меди(II) и аскорбата, не привел к детекти-

ризации сорбированного на силикагеле лактона 4

руемой конверсии изоалантолактона 1 (табл. 1, оп.

при действии микроволнового излучения с обра-

№ 23).

зованием изодегидрокостуслактона 5 [7, 19], при

Таким образом, наиболее оптимальный ката-

кипячении с иодом [17] или с соляной кислотой

лизатор для препаративного синтеза изоаллоалан-

[20]. Реакция лактона 4 с трифторуксусной кисло-

толактона 2 - иод в кипящем бензоле ввиду вос-

той была проведена по аналогии с изомеризацией

производимости метода и отсутствия посторонних

изоалантолактона 1, однако вместо количествен-

продуктов реакции. Высокий выход изомера 2

ного выхода соединения 5 получена трудно разде-

может быть получен и при непродолжительном

ляемая смесь соединений, в которой находилось

кипячении в среде муравьиной кислоты (табл. 1,

едва заметное количество лактона 5, по данным

оп. № 13), однако такой метод не дает таких ста-

ЯМР ¹H (табл. 2, оп. № 1).

бильных выходов и при увеличении времени реак-

Изомеризация дегидрокостуслактона 4 в при-

ции соотношение изомеров сдвигается в сторону

сутствии иода привела к 22%-ному выходу изо-

аллоалантолактона 3, чего не происходит при ис-

дегидрокостуслактона 5 (табл. 2, оп. № 2), иден-

пользовании иода. Кроме максимального выхода

тифицированного по спектрам ЯМР [21, 22]. При

2, метод изомеризации с иодом также предпочти-

этом в сходных количествах образовывался еще

телен из-за использования иода в каталитических

один лактон, в спектре ЯМР которого наблюда-

количествах, что делает этот метод достаточно

лось сразу две CH₃-группы. Теоретически могло

дешевым и пригодным для масштабирования. Ре-

образоваться четыре изомера дегидрокостуслак-

генерация иода как катализатора при этом нецеле-

тона с различным положением двойных связей. И

сообразна. Для синтетических целей был постав-

сравнением спектра полученного вещества с лите-

лен синтез с этими условиями в препаративном

ратурными данными [23] он был идентифициро-

масштабе с 6 г субстрата в результате чего были

ван как кауниолид 6. До этого момента не было

получены чистые как изоалло- (2) так и аллоа-

описано случаев прямой кислотной изомеризации

лантолактон (3). Получение лактона 2 в больших

дегидрокостуслактона сразу по двум имеющимся

количествах ограничено необходимостью разделе-

экзо-метиленовым группам.

ния близких по хроматографической подвижности

Изомеризация дегидрокостуслактона 4 в при-

изомеров 2 и 3 на силикагеле, импрегнированном

сутствии эфирата трехфтористого бора не приве-

нитратом серебра.

ла к образованию его изомеров 5 и 6 (табл. 2, оп.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

МОЛЕКУ

ЛЯРНЫЙ ИОД КАК ОПТИМАЛЬНЫЙ КАТАЛИЗАТОР

1195

Схема 3.

H⁺

O OH

OH^-

H⁺

O OH

№ 3). Вместо этого, как и в случае с трифторук-

почтительного изомера 3. Методы изомеризации

сусной кислотой, реакционная смесь приобретала

алкена при действии микроволнового излучения

интенсивную красную окраску, по-видимому, свя-

на твердых сорбентах не рекомендуются из-за их

занную с образованием положительно заряженных

тенденции либо к побочным реакциям и осмоле-

димеров гваянолидов 7 [24] и [25] с хромофорами

нию, либо, напротив, к отсутствию реакции. В ус-

с ядром фульвена (схема 3). Эти цветные реакции

ловиях микроволновой конверсии использование

реакции сесквитерпеновых лактонов под действи-

одной марки силикагеля не равно использованию

ем сильных кислот характерны для большинства

другой марке силикагеля, что отчасти лишает та-

гваянолидов, а также лактонов превращающихся в

кой метод воспроизводимости. В других сескви-

гваянолиды в этих условиях.

терпеновых лактонах с метиленовыми группами

(рейнозин, цинаропикрин и др.), как правило, при-

Следовательно, сильные кислоты Бренстеда и

сутствуют спиртовые или сложноэфирные груп-

Льюиса не подходят для получения изомеров деги-

пы, и они неустойчивы к действию иода. Этот ме-

дрокостуслактона 4. Иод в качестве катализатора

тод применим только к кругу наиболее простых по

изомериризации такого чувствительного к услови-

строению сесквитерпеновых лактонов, которые в

ям реакции субстрата, как дегидрокостуслактон,

то же время являются наиболее доступными в пре-

наиболее предпочтителен. Оба изомера 5 и 6 могут

паративных количествах.

быть получены из лактона ханфиллина циклизаци-

ей при действии мезил- или тозилхлорида [26].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Таким образом, на примере изоалантолактона 1,

О способах выделения изоалантолактона 1 и

проведен поиск оптимальных условий проведения

дегидрокостуслактона 4 сообщалось ранее в рабо-

реакции миграции алкена из экзо- в одно из двух

тах [5, 27].

возможных эндо-положений. Наиболее воспроиз-

водимым и дающим высокий выход показал себя

Спектры ЯМР ¹H записаны на приборе Bruker

метод изомеризации при действии иода в бензоле.

DPX-200 (200.13 МГц) в CDCl₃.

Использование сильных кислот (трифторуксус-

Подбор условий изомеризации изоаланто-

ной, BF₃∙Et₂O, муравьиной) больше подходит для

лактона 1. а. Катализатор - кислоты Бренстеда.

целей получения более термодинамически пред-

CF₃COOH. В 80 мл безводного дихлорметана рас-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

1196

СЕМАКОВ, БРЕЛЬ

творяли 4 г изоалантолактона 1, добавляли 18 мл

HClO₄. Наблюдалось саморазогревание смеси и

трифторуксусной кислоты. Полученную смесь пе-

появление бурой окраски. Смесь перемешивали

ремешивали и оставляли в темноте при комнатной

1 ч, затем выливали в водный раствор NaHCO₃.

температуре. Через ~12 ч смесь выливали порци-

Продукты реакции экстрагировали хлорофор-

ями в водный раствор NaHCO₃, перемешивали до

мом. После хроматографирования (силикагель,

окончания выделения газа, отделяли нижний слой,

C₆H₆-этилацетат, 9:1) на пластине обнаруживали

водный слой трижды обрабатывали дихлормета-

4 пятна, R_f 0.65, 0.46, 0.26 и 0.0, первое из которых

ном. Органические слои упаривали при понижен-

соответствует лактону 1 и продуктам его изомери-

ном давлении, разбавляли бензолом и пропускали

зации. После хроматографирования на колонке с

через короткую (10 см) сухую колонку с оксидом

силикагелем получили 135 мг продуктов изомери-

зации, R_f 0.65, смесь изомеров 2 и 3 (7 и 19%, по

алюминия, многократно элюируя чистым бензо-

лом. После отгонки растворителя получали бес-

данным ЯМР ¹Н). При изомеризации 1 г лактона

1 в растворах 2 мл 70%-ной HClO₄в 10 мл хлоро-

цветное масло с количественным выходом в рас-

форма в течение 3 сут после аналогичной обработ-

чете на исходный изоалантолактон. Растворитель

ки получили 0.988 г (99%) остатка в виде твердого

в реакции может быть заменен на хлороформ, в

вещества. Его состав анализировали по данным

том числе на коммерческий хлороформ с добавкой

ЯМР ¹H. Аналогично, при замене растворителя на

метанола, без ущерба для выхода. Для получения

10 мл ТГФ получили 0.920 г остатка в виде белых

кристаллического аллоалантолактона 2 продукт

кристаллов. (табл. 1, оп. 16-18).

реакции хроматографировали на колонке сили-

кагель-5% AgNO₃, отделяя от примеси изомера

TsOH. При действии на раствор 0.5 г лакто-

(элюент - бензол). После удаления растворителя

на 1 в смеси 5 мл хлороформа и 5 мл этанола 1 г

остаток с усилием растирали о стенку колбы или

TsOH (72 ч при комнатной температуре) продуктов

с кристаллом-затравкой. Аналогично проводили

изомеризации не получили (ЯМР ¹Н) (табл. 1, оп.

изомеризацию лактона 1 с уменьшенным в 4 раза

№ 19).

количеством трифторуксусной кислоты (табл. 1,

б. Микроволновое облучение. На силикагеле. 0.5 г

оп. 1, 2).

изоалантолактона 1 растворяли в 5 мл дихлормета-

на, затем смешивали с 15 г силикагеля (Macherey-

НСООН. 1 г лактона 1 растворяли в 10 мл

Nagel silica gel 60 для колоночной хроматографии).

хлороформа, прибавляли 5 мл муравьиной кисло-

После удаления растворителя при пониженном

ты. Смесь оставляли при комнатной температуре

давлении остаток вакуумировали. В открытом ла-

на 2 или 7 сут, или кипятили 7 ч. После удаления

бораторном стакане облучали адсорбат в бытовой

растворителя в вакууме анализировали состав

микроволновой печи на максимальной мощности

продуктов реакции по данным ЯМР ¹H (табл. 1,

(800 Вт) 1 мин с перерывом 2 мин (стакан с си-

оп. № 11-13).

ликагелем вынимали и перемешивали на воздухе,

НООССООН. К насыщенному раствору щаве-

6 циклов) или 10 мин без перерыва, затем сор-

левой кислоты в 30 мл диэтилового эфира добав-

бированные вещества элюировали хлороформом

ляли 0.5 г лактона 1. Смесь выдерживали 7 сут,

(табл. 1, оп. 3, 4).

продукты реакции экстрагировали хлороформом и

0.5 г изоалантолактона 1 растворяли в 5 мл

водой, органические слои упаривали (табл. 1, оп.

хлороформа, смешивали с 2.5 г силикагеля и отго-

№ 14).

няли растворитель. Сорбированный на силикагеле

H₂SO₄.К раствору 1.0 г лактона 1 в 10 мл ТГФ

лактон облучали на микроволновом инициаторе

по каплям прибавляли 2 мл H₂SO₄. Смесь остав-

(Biotage^® Initiator+) на мощности 400 Вт в закупо-

ляли на 48 ч при комнатной температуре, затем

ренной виале (2-5 мл) в течение 10 мин (включая

приливали водный раствор NaHCO₃. Продукты

паузы при достижении t_max 250 °C). Затем силика-

реакции дважды экстрагировали хлороформом

гель неоднократно промывали хлороформом, по-

(табл. 1, оп. № 15).

сле отгонки растворителя получили бурую смолу

HClO₄. К раствору 0.5 г лактона 1 в 5 мл

с неприятным запахом, частично растворимую в

уксусного ангидрида добавляли 100 мкл 70%-ной

метаноле. По данным ЯМР ¹H, кроме исходного

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

МОЛЕКУ

ЛЯРНЫЙ ИОД КАК ОПТИМАЛЬНЫЙ КАТАЛИЗАТОР

1197

изоалантолактона 1 обнаружены следы продукта

проводили изомеризацию 3 г лактона 1 с 300 мг

его изомеризации 3, остальное - продукты раз-

иода. При проведении реакции с паузами вместо

ложения. Аналогично проводили опыт с предва-

непрерывного легкого кипячения все 16 ч соотно-

рительно высушенным в течение 12 ч при 200°C,

шение продуктов изомеризации 2 и 3 практически

затем вакуумированным силикагелем и изомери-

не меняется (табл. 1, оп. № 21, 22).

зацию лактона 1 на 2 г силикагеля марки Silpearl

В препаративном опыте при нагревании в

(Чехословакия) (табл. 1, оп. 5, 6, 8).

100 мл бензола растворяли 6.0 г изоалантолакто-

На флорисиле. 100 мг изоалантолактона рас-

на 1 (25.82 ммоль), 500 мг кристаллического иода

творяли в 5 мл эфира и наносили на 2 г флори-

(1.97 ммоль). Смесь кипятили 10 ч, контролируя

сила (600-100 меш). После удаления растворите-

протекание реакции методом ТСХ на пластинах

ля остаток облучали (см. вариант б), ограничение

SiO₂, пропитанных раствором AgNO₃(в MeCN),

температуры - 150°C. Сорбированные вещества

элюент - петролейный эфир-эфир, 20:6. После про-

смывали дихлорметаном и этилацетатом, отгоняли

мывания реакционной смеси раствором Na₂S₂O₃ и

растворитель и анализировали состав с помощью

водой продукты реакции экстрагировали из водно-

ЯМР ¹H. Получили желтоватый изоалантолактон

го слоя повторно бензолом. Растворитель удаляли

1. Аналогично проводили изомеризацию лактона 1

при пониженном давлении, остаток хроматогра-

на оксиде магния при микроволновом облучении,

фировали на колонке со свежеприготовленным си-

t_max 200°C или при кипячении в среде ДМФА в те-

ликагелем, импрегнированным AgNO₃(5 мас%),

чение 8 ч (табл. 1, оп. № 7, 9, 10).

в возрастающем градиенте элюента петролейный

эфир-эфир, затем элюировали смесью бензол-

В присутствии Cu(I). В смеси 4 мл трет-бу-

этилацетат, 10:1. Состав фракций контролировали

тилового спирта и 3 мл воды растворяли 0.5 г изо-

методом ТСХ (см. выше), R_f 0.50 (3), 0.38 (2). Сме-

алантолактона 1, затем добавляли 35 мг сульфата

шанные фракции рехроматографировали также в

меди и 40 мг аскорбата натрия. В закрытой виа-

SiO₂/5% AgNO₃. Получили 2.613 г изоаллоаланто-

ле облучали в микроволновом инициаторе 40 мин

лактона 2 в виде бесцветного масла и крупных тра-

при температуре не выше 50°C, затем растворяли

пециевидных призм, 981 мг смеси лактонов 3 и 2 и

в хлороформе и фильтровали через силикагель.

1.928 г аллоалантолактона 3 в виде бесцветного с

После отгонки растворителя получили исходный

трудом кристаллизующегося масла.

лактон без изменений (табл. 1, оп. № 23).

Изоалантолактон (1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

в. Катализатор BF₃. К раствору 1 г изоалан-

-6.13 д (1H, H^13a, J 1.2 Гц), 5.59 д (1H, H^13b, J

толактона 1 в 10 мл бензола прибавляли 2.13 мл

1.2 Гц), 4.77 д (1H, H^15a, J 1.6 Гц), 4.50 т. д (1H, H⁸,

эфирата трехфтористого бора (4-кратный избы-

J 4.9, 1.8 Гц), 4.44 д (1H, H^15b, J 1.6 Гц), 2.97 м (1H,

ток). Смесь выдерживали 18 ч при комнатной тем-

H⁷), 0.82 c (3H, H¹⁴).

пературе при перемешивании, затем разбавляли

этилацетатом и промывали 5%-ным раствором

Изоаллоалантолактон (2). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

NaHCO₃, водой и раствором NaCl, фильтровали

м. д.: -6.30 д (1H, H^13a, J 3.0 Гц), 5.60 д (1H, H^13b, J

через короткую колонку с силикагелем. Остаток

2.6 Гц), 5.35 уш. с (1H, H³), 4.73 т. д (1H, H⁸), 3.11

после упаривания анализировали методом ЯМР ¹Н

м (1H, H⁷), 0.92 c (3H, H¹⁴).

(табл. 1, оп. № 20).

Аллоалантолактон (3). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

г. Катализатор I₂. В 50 мл безводного бензо-

м. д.: -6.24 д (1H, H^13a, J 2.7 Гц), 5.61 д (1H, H^13b,

J 2.4 Гц), 4.49 к (1H, H⁸, J 7.1 Гц), 3.05 м (1H, H⁷),

ла растворяли 2.5 г лактона 1, затем прибавляли

100 мг иода. Смесь кипятили 16 ч, после чего ох-

2.80 д. д (1H, H^6a, J 13.4, 7.5 Гц), 1.07 c (3H, H¹⁴).

лаждали и промывали с водным раствором тио-

Миграция двойных связей в дегидроко-

сульфата натрия до исчезновения окраски иода.

стуслактоне 4. а. В 80 мл хлористого метилена

Продукты реакции дважды экстрагировали эфи-

растворяли 8 г лактона 4 и добавляли 15 мл триф-

ром, объединенные экстракты сушили Na₂SO₄.

торуксусной кислоты. Смесь быстро окрашива-

После удаления растворителя получили бурое

лась в красный цвет. Через 18 ч реакционную

масло с количественным выходом. Аналогично

смесь выливали в раствор NaHCO₃, органический

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

1198

СЕМАКОВ, БРЕЛЬ

слой упаривали и хроматографировали на колонке

ют об отсутствии конфликта интересов.

с силикагелем. В неполярных фракциях присут-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ствовали лишь следовые количества изодегидро-

костуслактона 5 (табл. 2, оп. № 1).

Milman I.A. // Chem. Nat. Compd. 1990. Vol. 26. N 3.

б. В 100 мл бензола растворяли 5 г (21.7 ммоль)

P. 251. doi 10.1007/BF00597842

Kaur B., Kalsi P. // Phytochem. 1985. Vol. 24. N 9.

лактона 4, добавляли 200 мг кристаллического

P. 2007. doi 10.1016/s0031-9422(00)83111-8

иода и кипятили 2 ч. Протекание реакции кон-

Klochkov S., Afanaséva S., Pushin A. // Chem. Nat.

тролировали методом ТСХ на пластинах сили-

Compd. 2006. Vol. 42. N 4. P. 400. doi 10.1007/s10600-

кагеля, импрегнированного AgNO₃, по исчез-

006-0166-7

новению исходного лактона. После окончания

Kitagawa I., Shibuya H., Kawai M. // Chem. Pharm.

реакции отгоняли растворитель, остаток хромато-

Bull. 1977. Vol. 25. N 10. P. 2638. doi 10.1248/

графировали на колонке с силикагелем, элюент -

cpb.25.2638

бензол-этилацетат, 10:1. Получили 2.41 г смеси

Семаков А.В., Клочков С.Г. // Хим. раст. сырья. 2020.

изодегидрокостуслактона 5 и кауниолида 6 в со-

№ 3. С. 145. doi 10.14258/jcprm.2020034681

отношении 45:54 (R_f0.52 и 0.64 соответственно).

Семаков А.В., Аникина Л.В., Афанасьева С.В.,

Изомеры разделяли на колонке с силикагелем,

Пухов С.Г., Клочков С.Г. // Биоорг. хим. 2018.

Т. 44. № 5. С. 544. doi 10.1134/S0132342318040164;

импрегнированным 5% AgNO₃, элюент - смесь

Semakov A.V., Anikina L.V., Afanasyeva S.V.,

петролейный эфир-диэтиловый эфир в градиенте.

Pukhov S.A., Klochkov S.G. // Russ. J. Bioorg.

Состав фракций контролировали методом ТСХ на

Chem. 2018. Vol. 44. N. 5. P. 538. doi 10.1134/

пластинах с силикагелем (Merck), импрегнирован-

S1068162018040167

ным AgNO₃, элюент - бензол (табл. 2, оп. № 2).

Kaur D., Setia R., Chahal K., Chhabra B.R. // Ind. J.

в. В 50 мл бензола растворяли 5 г лактона 4,

Chem. 2011. Vol. 50B. P. 611.

прибавили 11.0 мл (4-кратный избыток) эфирата

Rekha R. PhD Thesis, Ludhiana: Punjab Agricultural

трехфтористого бора. Реакционная смесь приоб-

University. 2006, p. 248.

ретала интенсивный красный цвет. Смесь пере-

Puriwat J., Chaitree W., Suriye K., Dokjampa S.,

Praserthdam P., Panpranot J. // Catalysis Commun.

мешивали 21 ч при комнатной температуре, затем

2010. Vol. 12. N 2. P. 80.

выливали в воду и порциями прибавляли 100 мл

10.

Hideshi H., Kozo T., Kiyoharu H., Haruhisa S.,

насыщенного раствора NaHCO₃. Продукты реак-

Takeshi M. // Chem. Lett. 1979. Vol. 9. N 2. P. 133. doi

ции экстрагировали этилацетатом, экстракты су-

10.1246/cl.1979.133

шили Na₂SO₄, упаривали и пропускали через слой

11.

Ipatieff V., Pines H., Schaad R. // J. Am. Chem. Soc.

силикагеля, элюент - бензол. После отгонки рас-

1934. Vol. 56. N 12. P. 2696. doi 10.1021/ja01327a050

творителя получили 1.207 г фракции, в которой

12.

Hubert A., Reimlinger H. // Synthesis. 1970. Vol. 1970.

отсутствовали лактоны 5 и 6 (табл. 2, оп. № 3).

N 8. P. 405. doi 10.1055/s-1970-21620

13.

Asinger F., Fell B., Collin G. // Eur. J. Inorg.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Chem. 1963. Vol. 96. N 3. P. 716. doi 10.1002/

cber.19630960312

Брель Валерий Кузьмич, ORCID: https://orcid.

14.

Kitagawa I., Shibuya H., Fujioka H. // Chem. Pharm.

org/0000-0003-4645-3251

Bull. 1977. Vol. 25. N 10. P. 2718. doi 10.1248/

cpb.25.2718

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

15.

Macaira L., Garcia M., Rabi J. // J. Org. Chem. 1977.

Работа выполнена при поддержке Министер-

Vol. 42. N 26. P. 4207. doi 10.1021/jo00862a007

ства науки и высшего образования России рамках

16.

Ikekawa N., Honma Y., Morisaki N., Sakai K. // J.

Org. Chem. 1970. Vol. 35. N 12. P. 4145. doi 10.1021/

госзадания Института физиологически активных

jo00837a602

веществ (тема № FFSN-2021-0013, 2021-2023 г.).

17.

Kalsi S., Kaur G., Sharma S., Talwar K. // Phytochem.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

1984. Vol. 23. N 12. P. 2855. doi 10.1016/0031-

9422(84)83029-0

В.К. Брель является членом редколлегии

18.

Gooßen L.J., Ohlmanna D., Dierker M. // Green Chem.

Журнала общей химии. Остальные авторы заявля-

2010. Vol. 12. P. 197. doi 10.1039/b916853b

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

МОЛЕКУ

ЛЯРНЫЙ ИОД КАК ОПТИМАЛЬНЫЙ КАТАЛИЗАТОР

1199

19. Setia R., Kaur K., Mankala R., Chhabra B. // Ind. J.

24. Geissman T., Griffin T. // Phytochem. 1971. Vol. 10.

Chem. (B). 2007. Vol. 46. N 05. P. 847.

N 10. P. 2475. doi 10.1016/S0031-9422(00)89894-5

20. Singh I., Talwar K., Arora J., Chhabra B., Kalsi P. //

25. Griffin T., Geissman T., Winters T. // Phytochem.

Phytochem. 1992. Vol. 31. N 7. P. 2529. doi

1971. Vol. 10. N 10. P. 2487. doi 10.1016/S0031-

10.1016/0031-9422(92)83317-R

9422(00)89895-7

21. Devreese A., Demuynck M., De Clercq P., Vande-

26. Merkhatuly N., Abeuova S., Omarova A.,

walle M. // Tetrahedron. 1983. Vol. 39. N 19. P. 3049.

Balmagambetova L. // Вестн. Карагандинского унив.

doi 10.1016/S0040-4020(01)91544-3

2004. Т. 75. № 3. С. 44.

22. Edgar M., Greene A., Crabbe P. // J. Org. Chem. 1979.

27. Pukhov S.A., Semakov A.V., Globa A.A., Anikina L.V.,

Vol. 44. N 1. P. 159. doi 10.1021/jo01315a042

23. Bohlmann F., Kramp W., Gupta R.K., King R.,

Afanasyeva S.V., Yandulova E.Y., Aleksandrova Y.R.,

Robinson H. // Phytochem. 1981. Vol. 20. N 10. P. 2375.

Neganova M.E., Klochkov S.G. // ChemistrySelect.

doi 10.1016/s0031-9422(00)82669-2

2021. Vol. 6. N 32. P. 8446. doi 10.1002/slct.202102244

Molecular Iodine as an Optimal Reagent

for Alkene Migration in Sesquiterpene Lactones

to a Hindered endo-Position

A. V. Semakova,* and V. K. Brel^b

^a Institute of Physiologically Active Substances, Russian Academy of Sciences, Chernogolovka, 142432 Russia

^b Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds, Russian Academy of Sciences, Moscow, 119991 Russia

*e-mail: L_vok@list.ru

Received April 22, 2022; revised May 30, 2022; accepted June 2, 2022

Trifluoroacetic acid leads to the migration of the Δ^4,14 double bond in isoalantolactone from the exo- to the

endo-position Δ⁴ with the formation of alloalantolactone. Different conditions were screened (sulfuric acid,

perchloric acid, formic acid, microwave irradiation adsorbed on various carriers) theoretically leading to the

conversion of isoalantolactone to its synthetically less accessible isomer with a double bond in position Δ³. In

contrast to other methods, refluxing isoalantolactone with iodine leads to rapid conversion with predominant

formation of lactone isomers with a double bond in positions Δ³and Δ⁴ Molecular iodine is also the optimal

agent for the isomerization of dehydrocostus lactone.

Keywords: alkenes, sesquiterpene lactones, isomerization

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022