ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 4, с. 570-580

УДК 541.49:546.562:546.723:546.742:548.736:547.574

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ

АКТИВНОСТЬ КООРДИНАЦИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

МЕДИ, НИКЕЛЯ, КОБАЛЬТА И ЖЕЛЕЗА С

ЭТИЛ-N'-(2-ГИДРОКСИБЕНЗИЛИДЕН)-N-(ПРОП-

2-ЕН-1-ИЛ)КАРБАМОГИДРАЗОНОТИОАТОМ

Г. Г. Бэлан^d, О. С. Бурдунюкd,e, В. И. Цапков^a, В. Ф. Рудик^f

^aМолдавский государственный университет, ул. Матеевича 60, Кишинев, 2009 Республика Молдова

^bИнститут прикладной физики, Кишинев, 2001 Республика Молдова

^c Технический университет г. Гебзе, Гебзе, 41400 Турция

^dГосударственный университетмедицины и фармации имени Н. Тестемицану,Кишинев, 2001 Республика Молдова

^eНациональное агентство общественного здоровья, Кишинев, 2028 Республика Молдова

^fИнститут микробиологии и биотехнологии Академии наук Республики Молдова,

Кишинев, 2028 Республика Молдова

*e-mail: vgraur@gmail.com

Поступило в Редакцию 26 сентября 2019 г.

После доработки 26 сентября 2019 г.

Принято к печати 3 октября 2019 г.

Взаимодействием N-(проп-2-ен-1-ил)гидразинкарботиоамида с иодэтаном и 2-гидроксибензальде-

гидом образуется гидроиодид этил-N'-(2-гидроксибензилиден)-N-(проп-2-ен-1-ил)карбамогидразо-

нотиоата (HL·HI). При взаимодействии лиганда HL или гидроиодида HL·HI c солями меди, никеля,

кобальта и железа получены координационные соединения Cu(L)Х·nH₂O [X = Cl^-, Br^-, NO_3-; n = 0, 1],

Ni(L)₂·HI·CH₃OH, Сo(L)₂X [X = I^-, NO_3-] и Fe(L)₂NO₃. Строение комплексов установлено методом РСА.

В интервале концентраций 30-500 мкг/мл комплексы проявляют селективную противомикробную и

противогрибковую активность в отношении серии стандартных микроорганизмов и грибов. Комплексы

никеля и железа селективно ингибируют рост и размножение раковых клеток, практически не оказывая

негативного влияния на пролиферацию нормальных клеток.

Ключевые слова: координационные соединения, карбамогидразонотиоаты, противомикробная актив-

ность, противораковая активность

DOI: 10.31857/S0044460X20040125

Производные тиосемикарбазидов могут ис-

Нами получены координационные соединения

пользоваться для синтеза лекарственных препа-

меди, никеля, кобальта и железа с этил-N'-(2-ги-

ратов [1-4]. Карбамогидразонотиоаты проявляют

дроксибензилиден)-N-(проп-2-ен-1-ил)карбамо-

различные способы координации к ионам метал-

гидразонотиоатом (HL), установлены их состав,

лов и обладают противомикробной, противогриб-

строение, исследованы физико-химические и био-

ковой, противораковой и другими видами биоло-

логические свойства.

гической активности [5-12]. В связи с этим пред-

Этил-N'-(2-гидроксибензилиден)-N-(проп-2-ен-

ставляются перспективными синтез и изучение

1-ил)карбамогидразонотиоат получен взаимодей-

свойств карбамогидразонотиоатов и их координа-

ствием N-(проп-2-ен-1-ил)гидразинкарботиоами-

ционных соединений.

да с иодэтаном в метаноле с последующим введе-

570

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КООРДИНАЦИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

571

Схема 1.

нием в реакционную смесь 2-гидроксибензальде-

мы в диэтиловом эфире, мало растворимы в воде,

гида в молярном соотношении 1:1.

лучше - в спиртах, хорошо растворимы в ДМФА,

Методом спектроскопии ЯМР установлено

ДМСО.

строение соединения HL. Все сигналы в спек-

При перекристаллизации комплексов 3, 7 из

тре удвоены [13]. Это указывает на присутствие

этанола и комплекса 4 из метанола получены мо-

таутомерных форм А и Б карбамогидразонотио-

нокристаллы, структура которых была установле-

ата в растворе. Соотношение интегральных ин-

на методом рентгеноструктурного анализа (табл. 2,

тенсивностей сигналов форм А и Б равно 1:0.4.

рис. 1-3). В кристаллической структуре коорди-

Присутствие таутомерных форм может быть вызва-

национного соединения 4 во внешней сфере нахо-

но син/анти-изомерией двойной связи C=N¹ и цис/

дятся иодид-ион и молекула метанола, а во внеш-

транс-изомерией двойной связи C=N⁴ (схема 1)

ней сфере комплекса 7 - нитрат-ион. В каждом

[5, 14].

комплексе атом металла координирует карбамоги-

При взаимодействии горячих (50-55°С) эта-

дразонотиоат HL с образованием 5- и 6-членных

нольных растворов солей меди, кобальта и же-

металлоциклов. В комплексах 3, 4 и 7 пяти- и ше-

леза с карбамогидразонотиоатом HL в мольном

стичленные хелатные циклы лежат практически в

соотношении 1:1 с солями меди и 1:2 с солями

одной плоскости, двугранные углы между ними

кобальта и железа получены мелкокристалли-

не превышают 8.5°, а углы между плоскостями

ческие соединения 1-3, 6, 7, для которых на ос-

шестичленных металлоциклов и бензольных ко-

новании данных элементного анализа (табл. 1)

лец салицилиденовых фрагментов не превышают

предложен состав Cu(L)Х·nH₂O (1-3) [X = Cl^-

5.8°. В координационном соединении величина 3

(1), Br^- (2), NO_3- (3); n = 0-1], Me(L)₂NO₃[Me =

двугранного угла между пятичленным металлоци-

Co³⁺ (6), Fe³⁺ (7)]. Координационные соединения

клом и фрагментом S¹C⁵C⁶ 2.9°, а двугранного угла

4, 5 получены при взаимодействии HL·HI с аце-

между шестичленным металлоциклом и фрагмен-

татами никеля и кобальта в метанольном раство-

ре в мольном соотношении 2:1. Согласно данным

том С²C³C⁴ - 70.86°, тогда как для комплексов 4

элементного анализа, их состав соответствует

и 7 аналогичные углы в молекулах обоих лиган-

формулам Ni(L)₂·HI·CH₃OH (4) и Co(L)2I

(5).

дов составляют 23.5 (88.26), 80.08 (85.91) и 77.78

Координационные соединения 1-7 нераствори-

(87.29), 65.4 (68.07)° соответственно.

Таблица 1. Физико-химические характеристики координационных соединений 1-7

Выход,

μ_эф,a

æ,

Найдено, %

Вычислено, %

Комплекс

Формула

М. Б.

Ом^-1·см²·моль^-1

M^б

1.75

103

17.45

11.47

8.81

C₁₃H₁₆ClCuN₃OS

17.59

11.63

8.87

1.78

108

15.61

10.27

7.79

C₁₃H₁₆BrCuN₃OS

15.66

10.35

7.90

1.83

112

15.58

13.71

7.81

C₁₃H₁₈CuN₄O₅S

15.65

13.80

7.90

2.85

7.78

11.17

8.45

C₂₇H₃₇IN₆NiO₃S₂

7.90

11.31

8.63

8.20

11.72

8.96

C₂₆H₃₂CoIN₆O₂S₂

8.29

11.83

9.03

9.02

15.11

9.79

C₂₆H₃₂CoN₇O₅S₂

9.13

15.19

9.93

5.93

105

8.59

15.19

9.87

C₂₆H₃₂FeN₇O₅S₂

8.69

15.26

9.98

^а При 294 K. ^б М - металл. ^в Диамагнитен.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

572

ГУЛЯ и др.

Таблица 2. Кристаллографические характеристики, данные эксперимента и уточнение структуры соединений 3, 4, 7

Значение

Параметр

Химическая формула

C₁₃H₁₈CuN₄O₅S

C_26.89H₃₂IN₆NiO_2.89S₂

C₂₆H₃₂FeN₇O₅S₂

405.91

735.30

642.56

Сингония

Триклинная

Моноклинная

Пространственная группа

P-1

C2/c

P21/c

a , Å

7.4464(9)

18.3136(8)

8.2137(8)

b, Å

9.9324(7)

18.9679(10)

16.1962(7)

c, Å

12.1455(9)

20.1004(8)

22.5614(11)

α, град

92.397(6)

β, град

101.133(8)

99.982(5)

94.714(5)

γ, град

105.318(8)

V, Å³

845.98(13)

6876.6(6)

2991.2(3)

d_выч, г/см³

1.594

1.420

1.427

λ, Å

0.71073

μ, см^-1

1.445

1.618

0.692

Т, K

293(2)

Размеры образца, мм

0.40×0.22×0.04

0.50×0.35×0.20

0.36×0.181×0.003

Пределы h, k, l

-8≤ h ≤ 8

-22 ≤ h ≤ 22

-6 ≤ h ≤ 9

-8 ≤ k ≤ 11

-22 ≤ k ≤ 17

-19 ≤ k ≤ 12

-14 ≤ l ≤ 13

-24 ≤ l ≤ 14

-26 ≤ l ≤ 19

Число отражений измеренных/независимых

4510

11301

10057

[R(int) = 0.0217]/2974

[R(int) = 0.0238]/6321

[R(int) = 0.0829]/5233

Число параметров

226

390

378

R₁/wR₂ по N₁

0.0542/0.0989

0.0828/0.1460

0.1993/0.1167

R₁/wR₂ по N₂

0.0413/0.0916

0.0510/0.1286

0.0780/0.0889

1.034

0.986

0.897

Δr

0.687/-0.381

0.525/-0.277

0.391/-0.495

Координационные связи атома меди в комплек-

ми O^1W-H∙∙∙O¹, C⁵-H∙∙∙O^1N (табл. 4, рис. 4). В сло-

се 3 образуют тетрагональную пирамиду. В осно-

ях наблюдается π-π-стекинг-взаимодействие меж-

вании пирамиды находятся атомы O¹, N¹, N³ орга-

ду 5- и 6-членными металлоциклами. Расстояние

нического лиганда и атом кислорода O^1W молеку-

между центроидами соответствующих циклов

лы воды (табл. 3). Смещения указанных донорных

равно 3.861 Å, угол β = 26.1°.

атомов от средней плоскости основания пирамиды

Координационные многогранники атомов нике-

равны -0.019, -0.02, 0.021 и 0.018 Å соответствен-

ля и железа в комплексах 4 и 7 представляют собой

но. Отклонение атома меди от основания пирами-

искаженные октаэдры (рис. 2, 3). Октаэдрические

ды составляет 0.116 Å в сторону атома кислорода

объемы указанных атомов равны 11.435 и 10.918 Å³

O^1N нитратной группы, занимающего аксиальную

соответственно. В кристалле комплекса 4 между

позицию с расстоянием Cu¹-O^1N 2.457(3) Å. В

молекулами осуществляется лишь ван-дер-вааль-

кристалле комплекса 3 нитратные группы объе-

сово взаимодействие (рис. 5), тогда как в кристал-

диняют комплексы в центросимметричные диме-

лической структуре комплекса 7 нитратные груп-

ры посредством водородных связей N²-H∙∙∙O^1N,

пы за счет водородных связей объединяют молеку-

C⁵-H∙∙∙O^2N и C⁷-H∙∙∙O^3N. Димеры связаны между

лы в цепи вдоль оси с. Такие цепи связаны между

собой водородными связями O^1W-H∙∙∙O^3N в цепи,

собой водородными связями C^5A-H∙∙∙O^1N (табл. 4,

образующие слои, параллельные плоскости (001),

рис. 6). В комплексе 7 возникает π-π-стекинг-вза-

внутри которых они связаны водородными связя-

имодействие между бензольными кольцами, на-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КООРДИНАЦИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

573

Рис. 2. Общий вид молекулы комплекса 4 в кристалле

Рис. 1. Общий вид молекулы комплекса 3 в кристалле.

(атомы водородов опущены).

ходящимися в разных цепях. Расстояние между

Полученные данные указывают на среднюю силу

центроидами соответствующих циклов составляет

поля лиганда.

3.777 Å, угол β = 27.4°. В комплексах 3, 4 и 7 об-

С целью определения способа координации

разуются внутримолекулярные водородные связи

карбамогидразонотиоата HL к центральным ато-

C-H∙∙∙S.

мам металлов проведен сравнительный анализ ИК

Для установления состава и строения осталь-

спектров комплексов 1-7 и лиганда. B ИК спек-

ных комплексов были использованы методы эле-

трах присутствуют полосы поглощения в областях

ментного анализа, молярной электропроводности,

3400-3100, 1660-1580, 700-600 см^-1, которые ха-

магнетохимии и ИК спектроскопии. На основании

рактеризуют валентные колебания координиро-

данных, полученных при определении молярной

ванных молекул карбамогидразонотиоата HL. В

электропроводности (æ) в метаноле, установлено,

области 3400-3100 см^-1 ИК спектров всех ком-

что комплексы 1-7 - бинарные электролиты (æ =

плексов исчезает полоса поглощения ν(O-H_фенол),

85-112 Ом^-1·см²·моль^-1).

что указывает на депротонирование фенольной

Магнетохимическое исследование комплексов

ОН-группы в молекулах лиганда. Такой же вы-

1-7 при комнатной температуре (294 K) показало

(табл. 1), что кобальтовые комплексы 5 и 6 диамаг-

нитны. Это указывает на степень окисления ато-

мов кобальта +3 в псевдооктаэдрическом лиганд-

ном окружении. Для соединений меди величины

эффективных магнитных моментов соответствуют

одному неспаренному электрону. Эти эксперимен-

тальные данные дают основание предположить

для них мономерное строение. Комплекс нике-

ля обладает октаэдричеким строением с эффек-

тивным магнитным моментом μ_эф = 2.85 М. Б.,

характерным для двух неспаренных электронов.

Комплекс железа парамагнитен, его значение μ_эф =

5.93 М. Б. соответствует высокоспиновому состоя-

нию атома металла, в то время как атом кобальта в

Рис. 3. Общий вид молекулы комплекса 7 в кристалле

(атомы водородов опущены).

комплексе находится в низкоспиновом состоянии.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

574

ГУЛЯ и др.

Таблица 3. Некоторые межатомные расстояния и валентные углы в молекулах комплексов 3, 4, 7

d, Å

Связь

Cu¹[Ni¹]{Fe¹}-O¹

1.893(3)

2.083(2)

1.923(4)

Ni¹{Fe¹}-O^1A

2.090(2)

1.905(4)

Cu¹[Ni¹]{Fe¹}-N¹

1.959(3)

2.076(3)

2.109(5)

Ni¹{Fe¹}-N^1A

2.082(3)

2.119(4)

Cu¹[Ni¹]{Fe¹}-N³

1.941(3)

2.025(3)

2.120(4)

Ni¹{Fe¹}-N^3A

2.018(3)

2.116(4)

Cu¹-O^1N

2.457(3)

Cu¹-O^1W

1.975(3)

S¹-C¹

1.744(4)

1.788(4)

1.754(6)

S¹-C⁵

1.807(4)

1.802(8)

1.828(8)

O¹-C¹³

1.325(5)

1.346(4)

1.309(6)

N¹-C¹

1.289(5)

1.266(5)

1.286(6)

N²-C¹

1.363(5)

1.364(5)

1.358(7)

N²-N³

1.389(4)

1.378(4)

1.377(6)

N³-C⁷

1.285(5)

1.278(4)

1.307(6)

C²-C³

1.503(8)

1.520(7)

1.497(7)

C³-C⁴

1.221(8)

1.284(10)

C⁵-C⁶

1.514(6)

1.472(12)

1.465(9)

C⁷-C⁸

1.435(5)

1.437(5)

1.429(7)

Угол

ω, град

O¹Cu¹[Ni¹]{Fe¹}N³

92.29(12)

85.75(11)

83.67(18)

N^3ANi¹Fe¹}O¹

96.70(11)

104.65(17)

O¹Cu¹[Ni¹]{Fe¹}N¹

171.56(12)

163.15(11)

155.64(18)

N^1ANi¹{Fe¹}O¹

91.77(11)

90.31(18)

N^3ANi¹{Fe¹}O^1A

86.01(11)

84.13(18)

N³Cu¹[Ni¹]{Fe¹}N¹

81.14(13)

79.41(12)

73.80(19)

N^3ANi¹{Fe¹}N¹

98.73(12)

97.41(19)

N¹Ni¹{Fe¹}N^1A

97.74(13)

86.05(18)

N³Ni¹{Fe¹}O^1A

98.59(11)

98.39(17)

N¹Ni¹{Fe¹}O^1A

89.44(12)

95.05(18)

N^3ANi¹{Fe¹}N³

174.99(13)

171.00(19)

N³Ni¹{Fe¹}N^1A

96.49(12)

103.26(18)

N^3ANi¹{Fe¹}N^1A

79.10(13)

73.66(18)

N^1ANi¹{Fe¹)}O^1A

164.27(11)

157.71(18)

O¹Ni¹{Fe¹}O^1A

84.91(10)

97.32(17)

O¹Cu¹O^1W

91.60(13)

N³Cu¹O^1W

170.95(14)

N¹Cu¹O^1W

94.16(13)

O¹Cu¹[Ni¹]O^1N

94.68(12)

N³Cu¹[Ni¹]O^1N

80.91(12)

N¹Cu¹[Ni¹]O^1N

89.55(12)

O^1WCu¹O^1N

106.91(14)

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КООРДИНАЦИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

575

Рис. 4. Общий вид димера (a), цепи (б) и фрагмента упаковки (в) молекул в кристалле комплекса 3.

вод можно сделать по положению полосы ν(C-O),

происходит смещение полосы ν(С=N) в низкоча-

которая в спектре соединения HL наблюдается в

стотную область на 20-30 см^-1. Все это указывает

диапазоне 1230-1250 см^-1, а в спектрах комплек-

на координацию соединения HL к атомам металла

сов смещается на 40-50 см^-1в низкочастотную

депротонированным фенольным атомом кисло-

область. Существенное изменение претерпевает

рода, азометиновым и тиокарбамидным атомами

полоса в области 3000-3400 см^-1, относящаяся к

азота. На такую координацию карбамогидразоно-

валентным колебаниям ν(N⁴-H) в молекуле соеди-

тиоата HL указывает и то, что в ИК спектрах всех

нения HL. В спектрах комплексных соединений

комплексов появляется ряд новых полос в обла-

полоса сдвигается в высокочастотную область на

сти 530-405 см-1, обусловленных колебаниями

50-70 см^-1. Кроме того, в спектрах комплексов

ν(M-N) и ν(M-O) (М - металл). В ИК спектре сое-

Таблица 4. Геометрические параметры водородных связей в комплексах 3, 4, 7

Расстояние, Å

Угол DHA,

Связь D-H^...A

Координаты атома A

D-H

H^...A

D^...A

град

O^1W-H^1WA∙∙∙O¹

0.86

1.83

2.6886

174

1-x, 1-y, -z

N²-H²∙∙∙O^1N

0.86

2.17

2.8752

139

2-x, 2-y, -z

O^1W-H^1WB∙∙∙O^3N

0.72

2.11

2.7186

143

-1+x, y, z

C²-H^2A∙∙∙S¹

0.97

2.55

2.9778

107

x, y, z

C⁵-H^5A∙∙∙O^2N

0.97

2.52

3.2026

127

x, 1+y, z

C⁵-H^5B∙∙∙O^1N

0.97

2.48

3.2692

139

2-x, 2-y, -z

C⁷-H⁷∙∙∙O^3N

0.93

2.47

3.3217

153

2-x, 2-y, -z

C^2A-H^2AA∙∙∙S^1A

0.97

2.54

3.0016

109

x, y, z

C²-H^2B∙∙∙S¹

0.97

2.57

3.1022

115

x, y, z

N²-H²∙∙∙O^3N

0.86

2.09

2.9163

162

1-x, -1/2+y, 1/2-z

N^2A-H^2A∙∙∙O^1N

0.86

2.38

2.8483

115

1-x, 1-y, -z

C^2A-H^2AB∙∙∙S^1A

0.97

2.61

2.9880

103

x, y, z

C²-H^2B∙∙∙S¹

0.97

2.57

2.9557

104

x, y, z

C^5A-H^5AA∙∙∙O^1N

0.97

2.55

3.4892

162

x, y, z

C^5A-H^5AB∙∙∙N^2A

0.97

2.60

2.9726

103

x, y, z

C^5A-H^5AB∙∙∙O^1N

0.97

2.58

3.4848

155

1-x, 1-y, -z

C⁵-H^5A∙∙∙O^3N

0.97

2.47

3.2257

134

1-x, -1/2+y, 1/2-z

C⁷-H⁷∙∙∙O^3N

0.93

2.54

3.3447

134

1-x, -1/2+y, 1/2-z

C^7A-H^7A∙∙∙O^2N

0.93

2.56

3.430

155

1-x, 1-y, -z

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

576

ГУЛЯ и др.

динения HL полоса поглощения ν(C=S) отсутству-

ет, поскольку атом серы алкилирован иодэтаном, и

появляется новая полоса поглощения при 682 см^-1,

соответствующая колебаниям ν(C-S) [12]. Эта по-

лоса не смещается при комплексообразовании,

следовательно, атом серы не участвует в коорди-

нации с ионом металла.

Полученные физико-химические данные по-

зволяют представить распределение химических

связей [В (1, 2) и Г (5, 6)] в комплексах (схема 2).

Комплексы биометаллов с метил-N'-(2-гидрок-

сибензилиден)-N-(проп-2-ен-1-ил)карбамоги-

дразонотиоатом избирательно подавляют рост и

размножение некоторых видов раковых клеток и

некоторых видов микроорганизмов [12]. В связи

с этим in vitro изучена противомикробная и про-

Рис. 5. Фрагмент упаковки молекул в кристалле ком-

тивогрибковая активность координационных сое-

плекса 4.

динений 1-7 по отношению к серии стандартных

штаммов грамположительных (Staphylococcus

Наиболее активен в отношении грамположитель-

aureus), грамотрицательных бактерий (Escherichia

ных микроорганизмов комплекс 7, а в отношении

coli и Klebsiella pneumonae) и представителя дрож-

грамотрицательных микроорганизмов - комплекс

жеподобных грибов Candida albicans. Полученные

4. Близость значений МПК и МБК для многих сое-

экспериментальные данные приведены в табл. 5,

динений указывает на бактерицидный характер их

из которой видно, что все исходные соли меди, ни-

действия.

келя, кобальта, железа и карбамогидразонотиоат

Изучение антипролиферативной активности

HL не проявляют противомикробной активности

комплексов 1-7 в отношении клеток рака шейки

в отношении вышеуказанных микроорганизмов.

матки HeLa, поджелудочной железы BxPC-3, мы-

Комплексы 1, 3-7 проявляют селективную как бак-

шечной ткани RD показалo, что, как и комплексы

териостатическую, так и бактерицидную актив-

3d-металлов с метил-N'-(2-гидроксибензилиден)-

ность в диапазоне концентраций 30-500 мкг/мл

N-(проп-2-ен-1-ил)карбамогидразонотиоатом

в отношении микробов и 30-60 мкг/мл в отноше-

нии Candida albicans. Hа минимальную подавля-

[12], соединения

1-7 проявляют противорако-

ющую (МПК) и минимальную бактерицидную

вую активность в интервале концентраций 0.1-

(МБК) концентрации комплексов 1, 3-7 основное

100 мкмоль/л. В табл. 6 представлены концентра-

влияние оказывает природа центрального атома.

ции полумаксимального ингибирования (IC₅₀), яв-

Рис. 6. Фрагмент упаковки молекул в кристалле комплекса 7.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КООРДИНАЦИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

577

Схема 2.

O Cu

X = Cl, Br (ȼ); NO₃, I (Ƚ).

ляющегося показателем эффективности ингибиру-

вораковым препаратом доксорубицином, применя-

щего действия исследуемых веществ в отношении

емым в медицинской практике.

упомянутых клеток. Экспериментальные данные

Для определения селективности антипроли-

феративного действия карбамогидразонотиоата

указывают на то, что комплекс 7 проявляет более

HL и комплексов 1-7 определена их ингибирующая

высокую противораковую активность в отноше-

активность в отношении модельной линии

нии клеток HeLa и BxPC-3 по сравнению с проти-

нормальных клеток млекопитающих MDCK.

Таблица 5. Минимальные подавляющие (МПК) и бактерицидные (МБК) концентрации координационных соедине-

ний 1, 3-7 по отношению к тест-микробам (мкг/мл)

Staphylococcus aureus,

Escherichia coli,

Candida albicans

Klebsiella pneumonae

ATCC 25923

ATCC 25922

ATCC 90028

Соединение

МПК

МБК

МПК

МБК

МПК

МБК

МПК

МБК

Исходные соли^а

˃1000

500

120

500

250

500

^а CuCl₂·2H₂O, CuBr₂, Cu(NO₃)₂·3H₂O, Ni(CH₃COO)₂·4H₂O, Co(CH₃COO)₂·4H₂O, Co(NO₃)₂·6H₂O, Fe(NO₃)₃·6H₂O.

Таблица 6. Полумаксимальное ингибирование роста клеток HeLa, BxPC-3, RD и MDCK соединениями 1-7

IC₅₀, мкмол/л ^а

IC₅₀, мкмол/л

Соединение

HeLa

BxPC-3

MDCK

HeLa

BxPC-3

MDCK

>100

2.2

1.3

>100

1.1

5.5

1.6

Доксорубицин

3.7

7.1

>100

^а Стандартная ошибка среднего (SEM) < ±4%. Значения IC₅₀ были вычислены с использованием статистического

программного обеспечения.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

578

ГУЛЯ и др.

Как видно из данных табл.

6, комплекс

менты соединений 1-7 определяли методом Гуи.

обладая высокой противораковой активностью в

Расчет молярной магнитной восприимчивости с

отношении клеток HeLa и BxPC-3, практически

поправкой на диамагнетизм проводили исходя из

не оказывает негативного влияния на рост и

теоретических значений магнитной восприимчи-

размножение нормальных клеток MDCK.

вости органических соединений.

Полученные экспериментальные данные ука-

Противомикробную, противогрибковую и про-

зывают на перспективность дальнейшего поиска

тивораковую активности изучали по стандартным

противомикробных, противогрибковых и проти-

методикам [19].

вораковых веществ среди координационных сое-

Этил-N'-(2-гидроксибензилиден)-N-(проп-

динений биометаллов с биолигандами на основе

2-ен-1-ил)карбамогидразонотиоат (HL). К ме-

арбамогидразонотиоатов.

танольному раствору 1.31 г (10 ммоль) N-(проп-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2-ен-1-ил)гидразинкарботиоамида

добавляли

1.71 г (11 ммоль) иодэтана. Полученный раствор

Для выполнения РСА комплексов 3, 4 и 7 ис-

перемешивали 7 ч при постоянном нагревании

пользовали дифрактометр Oxford Diffraction [15].

до 60°С, затем добавляли 1.22 г (10 ммоль) 2-ги-

Структуры решены прямыми методами и уточне-

дроксибензальдегида. Раствор перемешивали при

ны МНК в анизотропном приближении для нево-

нагревании 30 мин. Полученный гидроиодид кар-

дородных атомов по программам SHELX-97 [16].

бамогидразонотиоата нейтрализовали карбонатом

Атомы водорода включены в уточнение в геоме-

натрия до слабощелочной среды (рН = 7-8). Затем

трически рассчитанных позициях, а их темпера-

проводили жидкостную экстракцию хлорофор-

турные факторы U_H приняты в 1.2 раза большими,

мом. Полученное желтое вещество сушили на воз-

чем у связанных с ними атомов углерода, азота и

духе. Форма А. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д.:

кислорода. Уточнение положения молекул CH₃OH

1.38 т (3H, CH₃, J = 7.3 Гц), 2.90 к (2H, SCH₂, J

и HI в комплексе 4 проведено с учетом их разу-

= 7.3 Гц), 4.09 т (2H, CH₂N, J = 5.6 Гц), 4.49 уш.

порядочения. Основные параметры эксперимента,

с (1H, NH), 5.24 м (2H, CH₂=C), 5.98 м (1H_Allyl),

решение и уточнение структур приведены в табл.

6.88 т (1H, CH_Ar, J = 7.5 Гц), 6.99 д (1H, CH_Ar, J =

2, некоторые межатомные расстояния, валентные

7.5 Гц), 7.25 т (1H, CH_Ar, J = 7.5 Гц), 7.26 д (1H,

углы и водородные связи - в табл. 3, 4. Координаты

CH_Ar, J = 7.5 Гц), 8.40 с (1H, CH=N), 11.85 уш. с

базисных атомов исследованных структур депо-

(1H, OH). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д.: 14.56

нированы в Кембриджский банк данных (CCDC

(CH₃), 17.26 (CH₂=), 24.75 (SCH₂), 45.94 (CH₂N);

1944047-1944049).

116.59, 118.88, 119.07, 130.75, 130.80 (C_Ar), 133.89

Анализ геометрических параметров исследо-

(CH_Allyl), 158.77 (CS), 160.54 (CAr). Форма Б.

ванных соединений выполняли с помощью про-

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д.: 1.38 т (3H, CH₃,

граммы Platon [17], наблюдаемые π-π-стекинг-вза-

J = 7.3 Гц), 3.11 к (2H, SCH₂, J = 7.3 Гц), 3.92 т (2H,

имодействия между циклами оценивали согласно

CH₂N, J = 5.8 Гц), 5.23 м (2H, CH₂=C), 5.65 уш.

критерию, предложенному в данной программе

с (1H, NH), 5.87 м (1H, CH_Allyl), 6.91 т (1H, CH_Ar,

(CgI^…CgJ < 6.0 Å, β < 60.0°, где β - угол между

J = 7.4 Гц), 6.97 д (1H, CH_Ar, J = 7.4 Гц), 7.24 т (1H,

вектором CgICgJ и нормалью к ароматическому

CH_Ar, J = 7.4 Гц), 7.29 д (1H, CH_Ar, J = 7.4 Гц), 8.43

циклу CgI). Геометрические расчеты и рисунки

с (1H, CH=N), 11.41 уш. с (1H, OH). Спектр ЯМР

выполнены с помощью программы Mercury [18],

¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д.: 14.52 (CH₃), 24.79 (SCH₂),

для представления упаковок структур оставлены

45.80 (CH₂N), 116.32 (C_Ar), 116.81 (CH₂=), 118.79,

только те атомы водорода, которые участвуют в

119.50, 131.14, 131.23 (C_Ar); 134.07 (CH_Allyl), 156.84

водородных связях.

(CH=N), 158.50 (CS). 161.32 (C_Ar).

Сопротивление растворов комплексов 1-7 в

Хлоро[2-({[(этилсульфанил)(проп-2-ен-1-и-

метаноле (20°С, с = 0.001 моль/л) измеряли с по-

ламино)метилиден]гидразинилиден}метил)-

мощью реохордного моста Р-38. ИК спектры ре-

фенолято]медь

(1). К этанольному раствору

гистрировали на спектрофотометре Bruker ALPHA

10 ммоль этил-N'-(2-гидроксибензилиден)-N-

(4000-400 см^-1). Эффективные магнитные мо-

(проп-2-ен-1-ил)карбамогидразонотиоата

при

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КООРДИНАЦИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

579

непрерывном перемешивании и нагревании

4. Turk S.R., Shipman C., Drach J.C. // J. Gen. Virology.

(50-55°С) прибавляли 10 ммоль дигидрата хлори-

1986. Vol. 67. N 8. P. 1625. doi 10.1099/0022-1317-

да меди(II). После охлаждения до комнатной тем-

67-8-1625

5. Yamazaki C. // Canad. J. Chem. 1975. Vol. 53. N. 4.

пературы реакционной смеси наблюдалось обра-

P. 610. doi 10.1139/v75-085

зование мелкокристаллического осадка, который

6. Ботошанский М.М., Боурош П.Н., Ревенко М.Д.

отфильтровывали на стеклянном фильтре, промы-

, Коржа И.Д., Симонов Ю.А., Панфилие Т. //

вали небольшим количеством спирта, эфира и су-

ЖCХ. 2009. Т. 50. № 1. С. 188; Botoshanskii M.,

шили на воздухе до постоянной массы.

Bourosh P.N., Revenko M.D., Korzha I.D., Simonov Y.A.,

Аналогично, используя в качестве исходных

Panfilie T. // J. Struct. Chem. 2009. Vol. 50. N 1. P. 181.

веществ бромид меди(II) и гидраты нитратов ме-

doi 10.1007/s10947-009-0026-y

ди(II), кобальта(II) и железа(III), взятые в мольном

7. Leovac V.M., Češljević V.I., Vojinović-Ješić L.S.,

отношении 1:1 и 1:2, синтезировали соединения 2,

Divjaković V., Jovanović L.S., Szécsényi K.M.,

3, 6, 7.

Rodić M.V. // Polyhedron. 2009. Vol. 28. N 16. P. 3570.

doi 10.1016/j.poly.2009.07.045

Иодид бис[2-({[(этилсульфанил)(проп-2-ен-

8. Rodić M.V., Leovac V.M., Jovanović L.S., Vojinović-

1-иламино)метилиден]-гидразинилиден}ме-

Ješić L.S., Divjaković V., Češljević V.I. // Polyhedron.

тил)фенолято]кобальта(III) (5). К метанольному

2012. Vol. 46. N 1. P. 124. doi 10.1016/j.

раствору 20 ммоль гидроиодида этил-N'-(2-гидрок-

poly.2012.08.011

сибензилиден)-N-(проп-2-ен-1-ил)карбамогидра-

9. Petrovic D.M., Petrovic A.F., Leovac V.M., Lukic S.R. //

зонотиоата при непрерывном перемешивании и

J. Thermal Analysis. 1994. Vol. 41. N 5. P. 1165. doi

нагревании (50-55^оС) прибавляли 10 ммоль тетра-

10.1007/bf02547205

гидрата ацетата кобальта(II). После охлаждения

10. Malik M., Phillips D. // Austral. J. Chem. 1974. Vol. 27.

до комнатной температуры реакционной смеси

N 5. P. 1133. doi 10.1071/ch9741133

наблюдалось образование мелкокристаллическо-

11. Takjoo R., Mague J. T., Akbari A., Ahmadi M. //

го осадка, который отфильтровывали на стеклян-

J. Coord. Chem. 2013. Vol. 66. N 22. P. 3915. doi

ном фильтре, промывали небольшим количеством

10.1080/00958972.2013.856420

спирта, эфира и сушили на воздухе до постоянной

12. Pahontu E., Usataia I., Graur V., Chumakov Yu.,

Petrenko P., Gudumac V., Gulea A. // Appl.

массы.

Organometal. Chem. 2018. Vol. 32. N 12. P. e4544. doi

Аналогично, используя в качестве исходных

10.1002/aoc.4544

веществ тетрагидрат ацетата никеля(II) и HL·HI,

13. Türkkan B., Sarıboğa B., Sarıboğa N. // Transition

взятые в мольном отношении 1:2, синтезировали

Metal Chem. 2011. Vol. 36. N 6. P. 679. doi 10.1007/

комплекс 4.

s11243-011-9518-7

Авторы выражают благодарность О.С. Гарбуз

14. Şahin M., Bal-Demirci T., Pozan-Soylu G., Ülküseven B. //

за помощь при проведении биологических испы-

Inorg. Chim. Acta. 2009. Vol. 362. N 7. P. 2407. doi

таний синтезированных веществ.

10.1016/j.ica.2008.10.036

15. CrysAlisPro, Version 1.171.33.52 (release 06-11-2009

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

CrysAlis171.NET). Oxford Diffraction Ltd.

16. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2007. Vol. 64.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

N 1. P. 112. doi 10.1107/s0108767307043930

интересов.

17. Spek A.L. // J. Appl. Crystallogr. 2003. Vol. 36. N 1.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

P. 7. doi 10.1107/s0021889802022112

18. Macrae C.F., Edgington P.R., McCabe P., Pidcock E.,

1. Beraldo H., Gambino D. // Mini Rev. Med. Chem. 2004.

Vol. 4. N 1. P. 31. doi 10.2174/1389557043487484

Shields G.P., Taylor R., Van De Streek J. // J. Appl.

2. Saryan L.A., Ankel E., Krishnamurti C., Petering D.H.,

Crystallogr. Vol. 39. N 3. P. 453. doi 10.1107/

Elford, H. // J. Med. Chem. 1979. Vol. 22. N 10. P. 1218.

s002188980600731x

doi 10.1021/jm00196a013

19. Gulea A., Poirier D., Roy J., Stavila V., Bulimestru I.,

3. Pahontu E., Fala V., Gulea A., Poirier D., Tapcov V.,

Tapcov V., Popovschi L. // J. Enzyme Inhibition Med.

Rosu, T. // Molecules. 2013. Vol. 18. N 8. P. 8812. doi

Chem. 2008. Vol. 23. N 6. P. 806. doi 10.1080/

10.3390/molecules18088812

14756360701743002

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

580

ГУЛЯ и др.

Synthesis, Structure and Biological Activity of Coordination

Compounds of Copper, Nickel, Cobalt and Iron

with Ethyl N'-(2-Hydroxybenzylidene)-N-prop-2-en-

1-ylcarbamohydrazonothioate

А. P. Gulea^a, I. S. Usataia^a, V. О. Graura,*,Yu. M. Chumakovb,c,

P. A. Petrenko^b, G. G. Balan^d, O. S. Burduniucd,e, V. I. Tsapkov^a, and V. F. Rudic^f

^aState University of Moldova, Chisinau, 2009 Moldova

^bInstitute of Applied Physics, Chisinau, 2001 Moldova

^cGebze Institute of Technology, Cayirova, Kocaeli, 41400 Turkey

^dState University of Medicine and Pharmacy „Nicolae Testemitanu”, Chisinau, 2001 Moldova

^eNational Agency of Public Health, Chisinau, 2028 Moldova

^fInstitute of Microbiology and Biotechnology of Academy of Sciences of Moldova, Chisinau, 2028 Moldova

*e-mail: vgraur@gmail.com

Received September 26, 2019; revised September 26, 2019; accepted October 3, 2019

N-(Prop-2-en-1-yl)hydrazonocarbothioamide reacts with iodoethane in methanol with further addition of

2-hydroxybenzaldehyde to form hydroiodide of carbamohydrazonothioate (HL·HI). The coordination com-

pounds were obtained by interaction of HL or HL·HI with copper, nickel, cobalt and iron salts CuLХ·nH₂O

[X = Cl^-, Br^-, NO_3-; n = 0-1], Ni(L)₂·HI·CH₃OH, Сo(L)₂X [X = I^-, NO_3-] and Fe(L)₂NO₃. The structures of

three complexes were established by single crystal X-ray analysis. The synthesized complexes exhibit selective

antimicrobial and antifungal activity against a series of standard microorganisms and fungi in the concentration

range of 30-500 μg/mL. In addition, nickel and iron complexes selectively inhibit the growth and proliferation

of cancer cells and do not adversely affect normal cells.

Keywords: coordination compounds, carbamohydrazonothioates, antimicrobial activity, anticancer activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020