БИОФИЗИКА, 2023, том 68, № 5, с. 1057-1073

БИОФИЗИКА CЛОЖНЫX CИCТЕМ

УДК 577.3

АНАЛИЗ РАЗВИТИЯ ТРЕНДОВ СОВРЕМЕННОЙ ЭПИДЕМИЧЕСКОЙ

СИТУАЦИИ И ФАКТОРОВ ИХ ЛОКАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ

*Санкт-Петербургский Федеральный исследовательский центр РАН, 14-ая линия, 39, С.-Петербург, 199178, Россия

^#E-mail: temp_elf@mail.ru

Поступила в редакцию 26.01.2023 г.

После доработки 13.07.2023 г.

Принята к публикации 21.07.2023 г.

Анализируются специфические процессы локальной эпидемической динамики COVID-19 с сопо-

ставлением качественных различий колебаний в 2020 и в 2023 гг. Исследование методами нелиней-

ной динамики развития эпидемических процессов в контексте быстро менявшейся обстановки по-

требовало классификации типичных трендов и уникальных ситуаций, сменявшихся иногда с не-

обычайной быстротой. Отличительная особенность современной пандемии - достаточно резкая

смена локальных трендов: эффекта затухания первичной вспышки заболеваемости и внезапное рез-

кое начало новой эпидемической волны после длительного тренда уменьшения суточных зараже-

ний. Минимизация заражений не стала победой над распространением вируса, но создавал ложную

иллюзию успеха. Имевшийся опыт построения прогнозов на основе моделей прошлых эпидемиче-

ских процессов не смог помочь при столкновении с новым эволюционирующим вирусом. Получен-

ное ранее представление о развитии и завершении эпидемических процессов для штаммов гриппа

скорее помешали при прогнозировании сценария завершения распространения новой инфекции,

что связанно и с событийным характером процесса и многообразием динамических ситуаций. Объ-

являвшаяся многими странами победа над COVID в фазе минимума после волны оказалась преж-

девременной. Новая Зеландия и Япония, выбравшие стратегию строгих мер изоляции в 2020 г., ис-

пытали в начале 2023 г. рост случаев заражений из-за прорывающих вакцинный иммунитет новых

штаммов. Пандемии респираторных вирусов «испанки» и «свиного» гриппа, на аналогии с которы-

ми многие строили прогнозы, затухали естественным образом после прохождения двух или трех

волн. В начале 2023 г. на фоне глобального позитивного тренда в некоторых странах наблюдали ре-

кордный рост показателей и смертности и суточной заболеваемости в связи с появлением локально

циркулирующих «тревожных» штаммов. Современный этап c обособлением стабильных регио-

нальных штаммов обосновывает классификацию ряда дифференцированных свойств динамики ре-

гиональных эпидемических ситуаций. Среди наблюдавшихся эпидемических эффектов отдельно

выделены экстремальные явления в форме моментального бифуркационного разрушения устано-

вившихся режимов - резкого перехода от длительно затухающих осцилляций к новой экспоненци-

альной вспышке числа заражений. Выделенные варианты развития эпидемических переходных ко-

лебательных процессов по отдельности описываются уравнениями с запаздыванием для локальных

эпидемических трендов. Предложены уравнения для описания трех вариантов развития наблюдав-

шихся этапов локальных эпидемий. Задача построения обобщающей прогностической модели пан-

демии для описания взаимосвязанных региональных процессов на данном этапе неразрешима.

Ключевые слова: эпидемические волны, особенности региональных эпидемий, сценарии затухания

осцилляций, эволюция коронавируса, уравнения с запаздыванием, бифуркации колебательных режимов,

факторы субпопуляционной иммунной устойчивости к COVID.

DOI: 10.31857/S0006302923050277, EDN: MZEZIT

В статье сосредоточим внимание на анализе с

ских процессов [1]. Сведения из открытых баз

точки зрения нелинейной динамики новых ас-

данных, агрегирующих информацию о ситуации

пектов продолжающейся современной пандемии

с COVID в регионах мира, позволят нам сделать

коронавируса, часто менявшей за прошедшие три

ряд неожиданных выводов, обоснованных в соот-

года свой динамический облик. Смены стадий

ветствии с теорией бифуркаций. Ранее в 2020 г.

развития пандемии мы аналитически обсуждали

[2] мы уже отметили признаки качественно раз-

кратко в предыдущих работах по моделированию

личных осциллирующих сценариев локальных

ряда стадийных быстро меняющихся биофизиче-

эпидемий в регионах [3], некоторые из которых

1057

1058

ПЕРЕВАРЮХА

Рис. 1. Сравнение бифуркационных сценариев двух моделей: 1 - разрушение колебательного режима в уравнении (1),

2 - образование цикла в уравнении Хатчинсона.

теперь получили трактовку свойств с точки зре-

неожиданные эффекты резкой смены трендов в

ния теории динамических систем. Схожие выво-

количестве суточных случаев заражения, - имею-

ды о важных региональных различиях сделали

щие математическую трактовку в теории динами-

индийские авторы, основываясь на данных o тем-

ческих систем. Например, мы отметили в работе

пах заражений в разных штатах Индии [4]. Воз-

[3] внезапное возникновение на юге Бразилии в

можности резких изменений важно понимать для

начале марте 2021 г. резких релаксационных ко-

оценки ресурсов системы здравоохранения и

лебаний суточных заражений с большой ампли-

прогнозирования нужных резервов.

тудой, согласно теории нелинейной динамики

Отечественные авторы предлагали и меры

эффект соответствует явлению бифуркации с

профилактики инфекции, и перспективные сред-

жесткой «катастрофической» потерей прошлого

ства противодействия [5, 6], и мишени для ориги-

установившегося режима траектории.

нальных противовирусных препаратов, например

ингибиторов вирусной протеазы [7]. B работе [8]

Данный сценарий перехода к новой фазе

анализировали причины цитокинового шторма,

вспышки можно трактовать как следствие прояв-

стремительного опасного сопутствующего ин-

ления качественных изменений в базовых харак-

фекции эффекта, - как последствия дисрегуля-

теристиках эпидемического процесса. Явление

ции при иммунной активации, вызванной актив-

можно отразить получаемым метаморфозом фа-

ностью вируса.

зового портрета. Сценарий со стремительным

разрушением колебаний и новой Λ-образной

ТРАНСФОРМАЦИЯ ЭПИДЕМИЧЕСКИХ

вспышкой получим в следующем нашем уравне-

ТРЕНДОВ И НЕЛИНЕЙНЫЕ ЭФФЕКТЫ

нии с запаздыванием τ и двумя пороговыми зна-

С точки зрения формальных методов матема-

чениями H и K, a их достижение влечет каче-

тической биофизики особый интерес привлекают ственные перемены в развитии процесса:

N(t

−τ)

N t)

1−

−

N(t

-τ)),0

K,N(0)

(1)

(

)(

где увеличение базового репродуктивного числа

ского значения K. На рис. 1 приведена динамика

R₀ (называемого иногда репродуктивным индек-

с образованием псевдопериодической траекто-

сом - количество индивидуумов, которые будут

рии в «катастрофическом» решении нашего урав-

заражены средним заболевшим в полностью не-

нения (1) после одинакового увеличения репро-

иммунизированном окружении) приведет к воз-

дуктивного параметра r в сравнении с мягкой би-

никновению осцилляций числа ежедневных за-

фуркацией Андронова-Хопфа, например, в

ражений из ранее устойчивого равновесия Н,

решении известного популяционного уравнения

но эти колебания далее сами разрушаются при

с запаздыванием Дж. Хатчинсона [9], являющего-

превышении максимумом колебаний критиче-

ся при θ = 1 обобщением «логистической» модели

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

АНАЛИЗ РАЗВИТИЯ ТРЕНДОВ СОВРЕМЕННОЙ ЭПИДЕМИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ

1059

Рис. 2. Сценарий затухающей осциллирующей эпидемии с повторной вспышкой из-за внешнего воздействия в

решении модели (3) (R₀ = 47, τ = 27, δ = 27, A = 5000, ΔN = 150).

Ферхюлста-Пирла с квадратичной саморегуля-

ния минимума цикла импульсным внешним воз-

цией:

действием, которому достаточно быть около

0.1N(t):

N(t

-τ)

rN t)

1−

(2)

N(τ_min + ε) = minN_*(t,R₀τ) + ΔN,|ΔN| = N(t).

(

)

Наше уравнение (1) предполагает сценарий

В данной модели равновесное состояние для

перехода к стремительной вспышке, но в правую

затухающего цикла после окончания индуциро-

часть уравнения необходимо добавить ситуатив-

ванного нового переходного колебательного ре-

ную нелинейную функцию затухания вспышки

жима не изменяется, но это свойство решения не-

трудно изменить, модифицировав второй член в

Ψ(N^k(t - τ₁)), так как это явление конечного пе-

правой части (3).

реходного процесса. В решении (2) после данной

В сценарии запускается стремительно новый

бифуркации следует появление из потерявшего

переходный колебательный процесс и с длинным

устойчивость при rτ > π/2 равновесия гармони-

затуханием после максимума. Моделируемый на-

ческого цикла N_*(t;rτ). При увеличении rτ реше-

ми новый всплеск колебаний отличается от появ-

ние (2) становится релаксационным циклом с

ления Λ-пика, выделяющегося по сравнению с

большой амплитудой и глубокими минимумами

предшествующими, и от «бразильского» сцена-

co свойством limrτ→∞minN_*(t,rτ) = 0 и резкими от-

рия разрушения режима затухающих колебаний

дельно стоящими пиками, что не соответствует

новым штаммом.

обычно наблюдаемой популяционной циклич-

Подобный сценарий развития эпидемии отме-

ности.

чен в Нью-Йорке. Эпидемия в этом мегаполисе с

Предложим альтернативную модель для зату-

самого начала существенно отличалась в негатив-

хающих колебаний и без явного включения пре-

ную сторону от агрегированных данных по всем

дельного числа восприимчивых в популяции K.

штатам США. Наиболее стремительно развивша-

Можно сделать вывод, что не обязательно изме-

яся вспышка заболеваемости в Нью-Йорке, в

нять ответственные за интенсивность передачи

2.5 раза превосходящая предыдущие, произошла

вируса параметры модели R₀,τ, чтобы вызвать пе-

сразу после рождественских праздников 2021 г.,

реход от фазы затухания к новой серии колеба-

январе 2022, что не было связано с новыми штам-

ний:

мами, так сказалась усталость общества от долгих

эпидемических ограничений. B январе 2023 г.

N(t

−2τ)

N(t

-τ)exp(-bN(t

-τ))

(3)

аналогичная ситуация с переходом от плавно за-

N(t

-τ)

тухающих колебаний к вспышке заражений снова

Для реализации новой серии осцилляций в

развивается в Нью-Йорке. После длительных за-

форме пиков с большой амплитудой из-за новых

тухающих колебаний, образовавшихся после

цепочек заражений и массовых мероприятий без

окончания «волны омикрона», за рождествен-

появления новых штаммов, как на рис. 2, в урав-

ские праздники госпитализация с COVID в Нью-

нении (3) достаточно вывести траекторию реше-

Йорке снова значительно и резко увеличилась.

ния из окрестности равновесия, находящуюся в

Следовательно, в плотной популяции наблюдает-

режиме затухающих колебаний в фазе прохожде-

ся типичный и повторяющийся эпидемический

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

1060

ПЕРЕВАРЮХА

сценарий развития новой волны из-за генерации

N(t - τ) в уравнениях - это агрегированная харак-

новых цепочек заражений. В отличие от «бра-

теристика процесса, возникающая при взаимо-

зильского» - бифуркационного и связанного с

действии биологического объекта и данной кон-

увеличением параметра R₀такая эпидемическая

курентной среды, что в контексте эпидемии будет

волна (назовем «Нью-Йорского типа») затухает

связано с накоплением иммунной памяти. Для

быстрее. Доминировал в США в декабре 2022 г.

эпидемических процессов запаздывание τ при ре-

штамм BQ.1.1, в 2023 г. - обновленный вариант

продукции естественно, так как всегда есть ла-

XBB.1.5, что не было критическим фактором сме-

тентный период от заражения до начала активно-

ны тренда для ряда других стран.

го распространения, что использовалось в ряде

модификаций моделей с фактором миграций [12].

С целью описания экстремальных вариантов

Однако исходные эпидемические SIRS-модели

колебательной динамики эпидемии мы предлага-

(сокращенно от последовательности состояний:

ем использовать в уравнении с запаздыванием

susceptible, infectious, recovered, susceptible) воз-

N(t - τ) вместо квадратичной логарифмическую

никли на основе анализа локальных вспышек чу-

регуляцию с функцией Ψ(N(t - τ₁), определяю-

мы в Индии и гриппа в частных школах. Класси-

щей затухание:

ческая SIR-модель Кермана-МакКендрика из

трех уравнений не предполагала осцилляцион-

K

N t)

N t)ln

-Ψ(N(t

-τ

)).

(4)





ных решений для динамики трех состояний [13].



N(t

-τ)



Для респираторных инфекций в больших популя-

Выбор функции Ψ определит динамику зату-

циях характерно именно образование эффекта

хания (4) после первичной вспышки. Подобная

эпидемических волн, как пандемических штам-

выбираемая ситуативно функция Ψ(N(t - τ₁)

мов гриппа [14]. В США были две волны, а в Таи-

ланде прошли три волны эпидемии «свиного»

предполагает использование пороговых величин

гриппа в 2009-2010 гг. [15]. Для коронавируса в

N(t

−2τ)

Ψ =

или для варианта затухания

2020 г. специалистами ожидалась схожая динами-

A-N(t

-τ)

ка, но развитие пандемии оказалось сложнее.

релаксационного цикла со снижающимся поло-

Процесс распространения привел к колебатель-

-τ

)

ным формам, не всегда затухающим. Анализ ряда

жением равновесия

Ψ =

работ по прогнозированию динамики COVID по-

N(t

-τ))

казывает, что пандемия показала ограниченность

Допустимо использование в правой части уравне-

традиционных математических методов для мо-

ния сразу двух независимых вариантов функций

делирования экстремального характера развития

Ψ,Ψ₁ затухания колебательного процесса для

у трансформирующихся эпидемических процес-

описания нелинейного демпфирования или фак-

сов, как, например, девять волн заболеваемости в

тора стохастичности, когда вторая функция воз-

Японии c ростом доли повторных заражений.

мущена случайной величиной Ψ(γτ).

Оказалось, что средние оценки величины R₀ -

Разработанные нами модели позволят описать

еще не гарантия уверенных прогнозов скорости

частные сценарии затухающих осцилляций раз-

распространения новой инфекции. Для запуска

личной формы или варианты с бифуркационны-

эпидемии ВИЧ важный фактор - активность су-

ми переходами к новым вспышкам. При грамот-

ном использовании выбранных нелинейных эф-

перраспространителя. ВИЧ попадал в США уже в

фектов и гибридных уравнений описательные

1950-е годы, первый достоверно подтвержденный

случай зарегистрирован в пробе, взятой в 1966 г.,

возможности математического аппарата расши-

но цепочки заражений обрывались до вспышки

ряются, но варианты поведения получаемых ре-

ВИЧ в Калифорнии в 1980 г. Cхожее событие

шений будут ограничены в сравнении с реально-

стью.

произошло в 2022 г. в Мадриде и привело к

вспышке вируса обезьяньей оспы. Значение ис-

Запаздывание τ в выражении (2) - это феноме-

ходного базового репродуктивного числа этих

нологический способ описания популяционных

двух вирусов (усредненный показатель, неприме-

флуктуаций, которые возникают у численности

нимый к частным ситуациям в Калифорнии в

видов даже в изолированных лабораторных усло-

1980 г., в Ухане в 2019 г. и в Мадриде в 2022 г.) без

виях и во многих других биофизических процес-

явления серийного суперраспространительства

сах без явного внешнего периодического воздей-

было недостаточно для запуска пандемии - боль-

ствия [10]. Величина τ в выражении (2) не

шинство инфицированных не заражают никого,

находится из биологических характеристик попу-

но несколько из них заражают многих.

ляции. Насекомые вредители с коротким жиз-

ненным циклом могут генерировать серии убыва-

Эффект суперраспространения для запуска

ющих пиков вспышек с длинным периодом [11].

эпидемии COVID-19 на юге Европы весной 2020

Согласно нашему подходу к моделированию

г. создали футбольные матчи клуба «Аталанта»

биофизических процессов фактор запаздывания

против «Валенсии». Далеко не каждый случай ин-

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

АНАЛИЗ РАЗВИТИЯ ТРЕНДОВ СОВРЕМЕННОЙ ЭПИДЕМИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ

1061

вазии чужеродного вида или проникновение но-

эпидемий в локальных субпопуляциях получит

вого вируса в популяцию приводит к запуску

ряд важных практических последствий. Для нас

стремительной вспышки их распространения.

станет важно, с каким именно вариантом вируса

Опасный для человека коронавирус MERS-CoV

мы болели COVID в прошлом, но не количе-

(HCoV-EMC/2012) не стал пока пандемическим,

ственные показатели наличия антител.

хотя этот вирус со времени его обнаружения в

Эволюционирует не только трансмембранный

2012 г. регистрировали уже в 20 странах отдельны-

«спайк» «гликопротеин вируса - мишень мРНК-

ми случаями [16].

вакцин». Помимо связывающегося непосред-

ственно с клеткой S-белка, медленно мутирует и

E-белок оболочки [18], и, возможно, именно

ВЛИЯНИЕ ФОРМИРОВАНИЯ

удачные изменения в E-белке сделали SARS-

АНТИГЕННОГО РАЗНООБРАЗИЯ

CoV-2 пандемическим [19]. Вирусу нужно не

ШТАММОВ НА ХАРАКТЕРИСТИКИ

только эффективно связаться с клеточным ре-

ДИНАМИКИ ЛОКАЛЬНЫХ ЭПИДЕМИЙ

цептором, но далее слиться с клеткой мембраны и

За прошедший 2022 г. произошли важные ка-

собрать копии.

чественные изменения и в особенностях распро-

Специалисты понимали, что новый РНК-ви-

странения вируса, и в отношении общественных

рус будет мутировать, но в 2020 г. нельзя было

институтов к этому процессу. В 2020-2021 гг. но-

предсказать пути эволюции SARS-CoV-2 и как на

вые штаммы накатывались почти на все страны

отбор случайных мутаций повлияет вакцинация.

(за исключением ряда стран с особенно жесткими

Новые варианты в эволюционной ветви Omicron

изоляционными мерами) лавинообразно с ло-

способны с большей вероятностью (выбор эпито-

кальным отставанием. Определенные изначально

пов при презентации антигенов для иммунного

параметры распространения коронавируса (50%-

ответа не полностью детерминирован) избегать

я инфицирующая доза, средний интервал бес-

связывания с антителами IgG, выработанными в

симптомного носительства и др.) не оставались

результате иммунного ответа на заражение исход-

постоянными, что не позволяло построить пра-

ным штаммом в 2020 г. [20]. В январе 2023 г. в ра-

вильные длительные прогнозы на 2022 г.

боте [21] было экспериментально показано на ла-

В 2020-2021 гг. генерировались отчетливые

бораторных животных, что варианты Omicron

глобальные пики заболеваемости. Вариант Omi-

(уже старая линия BA.1), уклоняющиеся от инду-

cron вырвался из ЮАР, и эта волна закономерно

цированного вакциной гуморального иммуните-

превзошла пик Delta, что уже было предсказуе-

та, обладают меньшей патогенностью, что связа-

мым эффектом. Именно доминирующий почти

но, по мнению авторов работы [21], с найденны-

везде Omicron стал базовым вариантом для даль-

ми мутациями во вспомогательном вирусном

нейшей дифференциации и создания текущего

белке NSP6.

разнообразия штаммов в большинстве регионов.

Для долгосрочной перспективы важнее, чем ло-

кальные проблемы, начавшийся небольшой рост

СРАВНЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ В ЛОКАЛЬНЫХ

динамики случаев госпитализации в конце декаб-

ЭПИДЕМИЧЕСКИХ ТРЕНДАХ ДИНАМИКИ

ря 2022 г. в некоторых странах с 90% населения,

СМЕРТНОСТИ И ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ

получивших две дозы мРНК-вакцины. Модифи-

В 2020 И В 2022 гг.

кация мРНК-вакцин для разрастающейся ветви

Omicron сейчас не будет успевать за появлением

Эпидемические сценарии различались в США

новых его вариантов до создания универсальной

и ранее. Так, распространение гриппа «испанки»

полиэпитопной вакцины.

аналогично существенно отличалось в городах

США. Стали хрестоматийными альтернативные

Согласно мнению большинства специалистов,

типы эпидемических сценариев: быстрое разви-

в 2023 г. будет распространяться переменный на-

тие в форме единственного стремительного пика

бор штаммов, отличных от вызвавшего первич-

заболеваемости гриппом в Филадельфии и дли-

ную вспышку вируса. Вызывать отличающееся

тельного «плато» в Сент-Луисе [22]. Сценарии

уже и по симптомам от исходного «уханьского ти-

эпидемий гриппа более не актуальны для сравне-

па» [17] заболевание будет подмножество штам-

ний и прогнозов. Динамика развития колебатель-

мов коронавируса, отдаляющихся друг от друга

ных режимов - всплесков COVID в регионах -

по антигенному составу и с региональной специ-

существенно усложнилась и дифференцирова-

фикой. Процесс создания антигенного разнооб-

лась, что мы рассмотрим на ряде примеров.

разия теоретически можно считать разновидно-

стью эволюционной дивергенции, стимулиро-

Согласно обновляемой статистике, в Велико-

ванной непрямой конкуренцией. В случае гриппа

британии происходит снижение числа случаев за-

нас атакуют, последовательно сменяясь, новые

болеваний с диагнозом COVID. Оптимисты в

штаммы, разные варианты SARS-CoV-2 на дан-

очередной раз пишут о положительном тренде.

ном этапе уже сосуществуют. Дифференцировка

Подобная динамика снижения была и в 2021 г.

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

1062

ПЕРЕВАРЮХА

Рис. 3. Динамика волн числа госпитализаций в больницах Великобритании в 2020-2022 гг. по базе данных сайта

https://coronavirus.data.gov.uk.

после спада волны Delta, но это не асимптотиче-

ции лечения из-за фактора переполнения мест в

ски устойчивый тренд. Отметим другую важную

реанимациях больниц.

особенность локальной эпидемии в 2022 г., так

Обратим внимание, что среди доступной ста-

как число требующих госпитализации случаев

тистики и анализируемых нами графиков пози-

для экономики важнее, чем просто число поло-

тивной динамики уменьшения пиков случаев

жительных ПЦР анализов. В среднем в 2022 г.

госпитализаций выделяется увеличение количе-

число госпитализированных в Великобритании

ство повторных заражений, и требующих даже

(при высокой доле вакцинированного населения)

интенсивной терапии. Нарушает картину про-

было выше, чем в среднем в 2021 г. В больницах

гнозирования дальнейшего позитивного тренда

находилось 7600 пациентов, a в 2022 г. - 9300 па-

завершения эпидемии в Великобритании именно

циентов в день (рис. 3). Позитивно, что в 2022 г.

явление, когда в динамике плавного роста коли-

не было столь существенных пиков поступления

чества повторно инфицированных больных на-

больных, как во время мартовской вспышки

блюдался выраженный пороговый эффект

2021 г., создавшей существенные проблемы.

рис. 5. Увеличение случаев фиксации реинфек-

Из рис. 3 видно, как резко поменялся характер

ций происходило неожиданно резко и в других

эпидемических колебаний в 2020-2021 гг. и в

регионах Европы, что является скрытой угрозой

2022 г. Произошла некоторая стабилизация коле-

на фоне утверждений о преодолении странами

баний числа заражений в ноябре-декабре 2021 г,

Европейского союза последствий пандемии.

но зимой 2022 г. возобновился новый осциллиру-

Достигнутый рубеж в 7% повторно госпитализи-

ющий процесс, что предсказывает наше уравне-

рованных из числа поступающих больных не кри-

ние (3). При переходе к новой серии колебаний

тический, но последующие подобные пороговые

пульсирующая динамика эпидемии выравнива-

явления резкого роста доли повторных зараже-

лась, что позитивно с точки зрения распределе-

ний поставят под сомнение все базовые концеп-

ния нагрузки на систему здравоохранения. Разви-

ции создания нужного уровня «коллективного

тие ситуации с COVID в 2022 г. в Великобритании

иммунитета».

потеряло сходство с динамикой заболеваемости

при появлении пандемического штамма гриппа,

на рис. 4 видны волны естественным образом за-

ИЗМЕНЕНИЕ СВОЙСТВ

вершившейся эпидемии «гонконгского гриппа».

ЭПИДЕМИЧЕСКИХ ВОЛН: ЗАТУХАНИЕ

И ВОЗОБНОВЛЕНИЕ В НОВЫХ РЕГИОНАХ

Амплитуда колебаний заболеваемости умень-

шалась, но интервалы времени между пиками ко-

В январе 2023 г. наблюдалось очередное увели-

лебаний стали короче. Средняя дневная нагрузка

чение случаев COVID смертности в Швеции, где

на систему здравоохранения за 2022 г. в Велико-

исходно была выбрана не стратегия ограничи-

британии неожиданно стала выше, чем предыду-

тельных мер, а цель достижения естественного

щем году, но распределение потока пациентов по

коллективного иммунитета. При этом число ле-

времени стало ровнее. Прогнозы максимумов по-

тальных случаев COVID в Швеции в расчете на

ступления больных важны для задачи организа-

1 млн чел. с самого начала пандемии было явно

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

1064

ПЕРЕВАРЮХА

Рис. 6. Динамика летальных случаев COVID в Швеции в расчете на 1 млн населения по сведениям из базы данных

https://ourworldindata.org/coronavirus.

няется отчетливая колебательная составляющая

ПЦР тестирования, минимизации рискованного

вспышек в регионах. Графики госпитализаций и

поведения, в итоге резко ухудшилась эпидемиче-

смертности не будут снижаться сразу во всех стра-

ская ситуация.

нах одинаково равномерно, также как уровень

В мае 2022 г. журнал «Nature» опубликовал ста-

смертности увеличивался очень неравномерно на

тью [24] о выводах, которые можно сделать из

Юге и на Севере Европы весной 2020 г.

практики успешной борьбы с распространением

Рассмотрим интересные примеры локальной

коронавируса в Японии, где средний возраст на-

эпидемической динамики, которые представля-

селения был выше, но показатель COVID смерт-

ются особенно поучительными и неожиданными.

ности явно ниже, чем в развитых странах Евро-

Отметим ряд аспектов нелинейных изменений

пейского союза. Один из редких случаев, когда

динамики распространения вируса, в том числе в

авторы «Nature» c выводами сильно поспешили.

странах, бывших в 2020 г. эталоном организован-

Зимой 2022-2023 гг. число требующих госпита-

ной борьбы с распространением коронавируса,

лизации случаев COVID и смертность от новых

которые не позволяют нам прогнозировать завер-

штаммов в Японии оказалась выше почти в шесть

шение роста случаев COVID там весной 2023 г.

раз, чем при случаях заражения при проникнове-

Интересно сравнить развитие эпидемической

нии в страну и распространения исходного

«уханьского» вируса весной 2020 г. (рис. 7). В

ситуаций в странах, которые изначально оказа-

лись в очень различных начальных условиях и

Японии в январе 2023 г. не наблюдается тренда

придерживались различных противоэпидемиче-

снижения числа госпитализаций с COVID и чис-

ских стратегий. В Японии, выбравшей и долго

ла летальных случаев, но видим ускорение волн.

успешно соблюдавшей строгую изоляционную

Динамику таких осцилляций с возрастанием

стратегию и административные меры остановки

точек минимумов для серии последовательных

эпидемии (даже при проведении Олимпиады) на

колебаний можно отразить следующим уравне-

основе общественного контроля, отслеживания

нием запаздыванием и с двумя уровнями эпиде-

контактировавших с зараженными и регулярного

мических порогов Z > K:



N t)(Z-γexp(-bN(t

-τ

)))

N t)

-Ψ(N t)).

(5)







K +N(t

-τ)



На фоне развития новой фазы эпидемического

ный грипп, поскольку цель его правительства -

процесса в форме уже восьмой по счету волны

сосредоточиться на восстановлении экономики и

премьер-министр Японии Ф. Кисида 20 января

избежания рецессии [25]. Это решение означает

2023 г. заявил, что поручил классифицировать

отмену масочного режима в помещениях, более

COVID в ту же категорию болезней, что и сезон-

того, контактировавшие с инфицированными

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

АНАЛИЗ РАЗВИТИЯ ТРЕНДОВ СОВРЕМЕННОЙ ЭПИДЕМИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ

1065

Рис. 7. Колебания числа числа госпитализированных (а) и числа летальных случаев (б) при последовательных

эпидемических волнах в Японии по сведениям из базы данных https://ourworldindata.org/coronavirus.

коронавирусом больше не будут обязаны прохо-

нии стали плотнее, но важно, что их амплитуда не

дить карантин. Для Японии в среднем каждая по-

уменьшалась. Автору при написании данной ста-

следующая волна лишь увеличивала показатели

тьи пришлось четыре раза обновлять графики с

летальности с начала эпидемии (рис. 7) (эти пока-

быстро меняющиеся данными о динамике чере-

затели по Японии в январе 2023 г. значительно

ды волн японской эпидемии. К моменту выхода

ниже, чем наблюдалось в итальянском Бергамо

данной статьи в печать обсуждаемый локальный

весной 2020 г., но сами японцы считают такую ле-

эпидемический тренд снова изменится, - по на-

тальность экстремально высокой), что сильно от-

шему прогнозу в сентябре 2023 г. быстрые колеба-

личает вариант развития от ситуации в Велико-

ния затухнут, а заболеваемость стабилизируется

британии со сглаживанием пиков. Интервалы

до зимней вспышки после Рождества, что наблю-

между пиками волн тоже, как и в Великобрита-

далось ранее в Нью-Йорке и Канаде. Отметим,

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

1066

ПЕРЕВАРЮХА

Рис. 8. Сравнение динамики числа летальных исходов COVID с начала пандемии в Японии и в Южной Африке в расчете

на 1 млн населения по базе данных https://ourworldindata.org/coronavirus.

что в ряде лабораторных экспериментов отмече-

ции вируса в ЮАР - тот факт, что страна является

но снижение патогенности у Omicron по сравне-

мировым аутсайдером по ежегодной заражаемо-

нию с Delta [26], и во многих странах увеличение

сти ВИЧ и большой доле пациентов с дисфункци-

положительных ПЦР-тестов уже не влечет роста

ей иммунитета и соответственно продолжитель-

летальных случаев.

ным протеканием COVID.

Важнейший аспект для общества - наблюдае-

В декабре 2022 г. показатели смертности от

мое изменение доли летальных исходов. Пози-

COVID в ЮАР в расчете на 1 млн населения были

тивная тенденция снижения летальности COVID

значительно лучше, чем в Японии, где наблюда-

очевидна в большинстве стран Европы, даже в

лась череда осцилляций с возрастающей ампли-

техгосударствах, которые ранее отличались повы-

тудой последовательных восьми вспышек зара-

шенным по отношению к среднему уровнем

жений (рис. 8). Тренды изменения свойств коле-

смертности. Интересный аспект, что в ряде

баний в этих двух странах в

2022-2023 гг.

стран, бывших исходно безнадежными аутсайде-

противоположные.

рами с высокой, более чем 10%-й долей смертно-

На графике видно, как страны, бывшие лиде-

сти заболевших, эпидемическая обстановка в на-

ром и аутсайдером, через 2.5 года поменялись ме-

чале 2023 г. резко улучшилась, что подтверждает

стами, хотя ЮАР исходно с весны 2020 г. по высо-

мнение о том, что генетические особенности и

кому показателю COVID смертности была одной

возрастной состав популяции с большой долей

из стран-аутсайдеров вплоть до лета 2022 г., но

пожилого населения важные, но не главные фак-

волны эпидемии затухали. Подобные импульс-

торы создавшейся в 2020 г. ситуации.

ные явления наблюдались в некоторых странах в

Из положительных трендов многих стран от-

конце 2020 - весной 2021 г. при появлении пер-

метим яркий пример, - как в Южной Африке

вых мутировавших «тревожных» штаммов [27]

смертность последовательно снижается в ходе че-

(британского B.1.1.7 и бразильского BQ.1), вы-

реды эпидемических волн, хотя ЮАР в 2020-2021

звавших эффект переполнения ресурсов в регио-

гг. считалась инкубатором для нескольких рас-

нальных системах здравоохранения. Весной 2020

пространившихся потом повсеместно тревожных

г. жителям Европы ставили в пример дисципли-

штаммов. Вероятная причина активной эволю-

нированные азиатские страны, слаженно выпол-

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

АНАЛИЗ РАЗВИТИЯ ТРЕНДОВ СОВРЕМЕННОЙ ЭПИДЕМИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ

1067

Рис. 9. Динамика развития эпидемии в Новой Зеландии: случаев заражения и доли вакцинированного населения с

вводимыми административными мерами по данным из репозитория https://coronavirus.jhu.edu/map.html.

няющие все ограничения «локдаунов». В начале

жений - «эпидемических волн». Вплоть до апре-

2023 г. именно в этих регионах Азии стали наблю-

ля 2022 г. удавалось пресекать цепочки зараже-

даться негативные эпидемические тренды. B

ний, блокируя запуск «эпидемических волн» [28]

2023 г. приходится бороться с разнообразием

(рис. 9). На островах Океании летом 2023 г. тоже

продолжающих мутировать вариантов вируса,

регистрируется высокая заболеваемость.

прошедших эволюционный отбор на уклонение

На рис. 9 показан график динамики случаев

от IgG, а очередные ограничения и локдауны ста-

заражения и рост доли вакцинированного насе-

новятся тяжелой нагрузкой. В Японии в марте

ления, а стрелками отмечены введенные властя-

2023 г. отказались от большинства строгих анти-

ми дополнительные антиковидные меры и огра-

эпидемических мер, таких как обязательный ка-

ничения, которые вводили незамедлительно при

рантин для контактных.

первых признаках угрозы начала эпидемии. Как

Согласно нашей гипотезе, взрывообразному

мы видим, эти меры не предотвратили порогово-

распространению исходного штамма коронави-

го варианта начала развития эпидемического

руса в отдельных регионах препятствовали в

процесса в стране и достаточно редкого

Λ-об-

большей мере естественные иммуннологические

разного пика.

факторы резистентности, чем административные

Случившийся кризис в 2022 г. в Новой Зелан-

меры карантинов.

дии - это показательный пример вреда от преж-

Особенно интересна для подтверждения гипо-

девременных победных реляций. Осенью 2022 г.

тезы и для анализа эффективности антиэпидеми-

случаев заражения в расчете на 1 млн населения в

ческих мер оценка развития ситуации с «новым

Новой Зеландии стало значительно больше, чем в

началом» локальной эпидемии в Новой Зелан-

Индии и в ЮАР. Активный эпидемический про-

дии, - наиболее обособленной индустриально

цесс в Новой Зеландии стартовал в марте 2022 г.,

развитой стране с высоким уровнем здравоохра-

на два года позже, чем во всех странах. Два года

нения и социальной ответственностью. В Новой

отдельные случаи проникновения коронавируса

Зеландии не было колебательной динамики зара-

не приводили к вспышкам. Цепочки заражений в

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

1068

ПЕРЕВАРЮХА

2020-2021 гг. эффективно прерывались, незамед-

Предыдущий пандемический коронавирус пе-

лительно вводились «локдауны», что, безусловно,

рестал вызывать вспышки с высокой смертно-

являлось успехом, связанным с особенностями

стью, но образовал четыре относительно стабиль-

страны. К лету 2022 г. 84% процента населения

ных подтипа, отличающихся региональной цир-

уже получили как минимум одну дозу вакцины.

куляцией

[31].

Отмечались региональные

Дважды правительство Новой Зеландии сообща-

вспышки сезонного коронавируса, как во фран-

ло о победе над коронавирусом при отсутствии

цузских регионах Бретани и в Нормандии в

фиксации новых случаев COVID в стране.

2003 г. [32], и именно эти регионы менее других

Вспышка стремительно началась в марте и проде-

пострадали от COVID [33]. Обычно штаммы бета-

монстрировала экспоненциальный рост зараже-

корановирусов скрываются за ≈15-20% в общей

ний, хотя ограничения на массовые мероприятия

статистике диагнозов ОРВИ. SARS-CoV-2 - седь-

и масочный режим уже были введены раньше при

мой по счету выявленный поражающий человека

появлении первых случаев. Динамика заболевае-

коронавирус. Во время анализа региональных

мости сформировала два классических убываю-

вспышек СOVID возникла гипотеза, что именно

щих эпидемические пика апреле и августе (для

фактор локальной циркуляции ряда родственных

Новой Зеландии это зимние месяцы), какие часто

коронавирусов влияет на специфический Т-кле-

наблюдались, например, при распространении

точный иммунитет в субпопуляциях и, следова-

сезонного гриппа в декабре и в марте. В сентябре

тельно, на отмеченные региональные различия

2022 г. в фазе затухания волны было объявлено об

частоты тяжелых случаев заболеваемости при

отмене масочного режима, и это решение никак

столкновении с новым коронавирусом.

не повлияло на устойчивый позитивный тренд

В настоящее время эволюция HcoV-OC43 ин-

эпидемической динамики с затуханием вспышки

тересна при исследовании региональных разли-

в стране. Многие авторы указывали, что ранняя

чий заболеваемости COVID-19 за счет эффекта

отмена масочного режима в нескольких респуб-

перекрестного иммунитета, который могут обес-

ликанских штатах США не повлияла на рост за-

печивать долгоживущие T-клетки c рецептором

болеваемости. В работе [29] отмечено: «в резуль-

СD8. Эти T-киллеры были отобраны ранее в про-

тате анализе мы не смогли обнаружить снижения

цессе иммунной активации при удачной презен-

количества случаев, уровня госпитализаций или

тации особых антигенов - идентичных эпитопов

смертности, связанного с выполнением распоря-

белков других коронавирусов, с которыми прихо-

жения, требующего ношения масок в масштабах

дилось сталкиваться нашим клеткам, отвечаю-

штата». Однако это ненадежный пример. Вряд ли

щим за презентацию антигенов, где все захвачен-

режим ношения тканевой маски в Техасе строго

ные вирусные белки расщепляются в клетках ци-

соблюдали, население штата Техас традиционно

тозольными протеазами на пептиды. В работе

воспринимало подобные меры болезненно, вос-

[34] идентифицировали универсальный иммуно-

принимая их как нарушение принципа личных

доминантный пептид для коронавирусов - уча-

свобод.

сток в месте слияния двух составляющих их S-бел-

ка. Это объясняет, почему недавняя инфекция

HCoV-OC43 связана с менее тяжелым течением

РОЛЬ ОСОБЕННОСТЕЙ

COVID-19 даже у пожилых. Устойчивость к виру-

ПОПУЛЯЦИОННОГО ИММУНИТЕТА

су со временем ослабевает из-за истощения попу-

В СТАБИЛИЗАЦИИ ЛОКАЛЬНЫХ

ляции Т-киллеров.

ЭПИДЕМИЧЕСКИХ ВОЛН

Проникший в популяцию коронавирус про-

Рассмотрим иммунологический фактор явной

должит изменяться, накапливая антигенное раз-

гетерогенности запуска локальных эпидемиче-

нообразие и адаптироваться, в том числе к попу-

ских процессов. Как мы прогнозировали в работе

ляционному иммунитету, созданному вакцина-

[2], развитие процесса с постепенным сокраще-

цией, которая уже стала фактором отбора

нием летальности происходит аналогично панде-

мутаций. Теоретически накопление изменений

мии 1889-1892 г., известной как «русский грипп».

при эволюции вируса зависит от частоты его ре-

По современным данным пандемия являлась по-

пликаций и, соответственно, от численности его

следствием перехода в 1885 г. к человеку в степях

активных носителей, способных передать му-

Средней Азии бетакоронавируса HCoV-OC43,

тантный вариант РНК далее по цепочке в популя-

выделенного в 1967 г. [30]. Отдельные вспышки

цию. Однако выявленные участки с большой ча-

заболевания отмечались в 1895 г., в отличие от

стотой замены нуклеотидов («горячие пятна») го-

гриппа «испанки», которая исчезла так же резко,

ворят о том, что изменения в РНК не

как и появилась.

стохастичны. Теперь основные исследования со-

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

АНАЛИЗ РАЗВИТИЯ ТРЕНДОВ СОВРЕМЕННОЙ ЭПИДЕМИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ

1069

средоточены вокруг прогнозирования дальней-

стран Европы летом 2023 г. стремится к затуха-

шей эволюции штаммов SARS-CoV-2 в ответ на

нию, но число больных «Long COVID» остается

вакцинацию. Так как в ключевых участках транс-

постоянным и не снижается [39].

мембранного S-белка продолжают происходить

Дальнейшее развитие локальных эпидемиче-

несинонимичные замены нуклеотидов и деле-

ских сценариев в зависимости от многообразия

ции, соответственно, выработанные после вакци-

штаммов и нарастающей вариабельности корона-

нации антитела постепенно теряют аффинность

вируса вариативно. На основе аналогий можно

[35]. Иммунологи ищут методы для нацеливания

предположить, что через два года разнообразие

клеточного иммунитета на консервативные

штаммов стабилизируется, оставив в итоге актив-

участки других структурных N- и Е-белков виру-

ными не более четырех. Эволюция стабилизиро-

са, исключив при этом эффект антителозависи-

вавшихся вариантов уже не должна быть стреми-

мого усиления ADE [36]. Обнаружен эпитоп вне

тельной, как это происходило с другими вируса-

рецептор-связывающего домена RBD, который

ми. Например, эволюция ВИЧ в человеческой

может представлять собой альтернативный сайт

популяции резко замедлилась. В 2019 г. был обна-

связывания для нейтрализующих антител и ми-

ружен новый подтип ВИЧ, получивший обозна-

шень для вакцин.

чение L, но это первое установленное изменение

Выяснилось [37], что прорывная коронавирус-

в классификации штаммов ВИЧ с 2000 г. Однако

ная инфекция с высокой начальной дозой зара-

развитие коронавируса в локальных популяциях

жения у вакцинированных пациентов дополни-

достаточно необычно. Например, в работе [40]

тельно индуцирует субпопуляции вирусоспеци-

показано, что скорость репликации в легких у ва-

фических назальных резидентных CD8+ и CD4+

рианта вируса BA.2.75.2 (распространяется в Ин-

клеток достаточно широкого спектра выборки

достане и Индокитае) выше, чем у BA.5 в США и

эпитопов SARS-CoV-2, обеспечивая эффектив-

Европе. В октябре 2022 г. внимание привлек не-

ный иммунный ответ. С другой стороны, появля-

обычный конвергентный мутантный штамм в Ев-

ются новые сведения, что длительное течение

ропе BQ.1.1, уклоняющийся от антител, вырабо-

COVID истощает популяцию Т-лимфоцитов с ре-

танных в ответ на прошлогодний штамм BA.1, и

цептором CD4 и вызывает состояние иммуносу-

этот штамм ответственен за увеличение числа

прессии, а опосредованная инфекцией SARS-

смертельных случаев декабре 2022 г. в Германии.

CoV-2 лимфопения связана с апоптозом Т-клеток

В Восточной Азии в декабре 2022 г. выявлено рас-

[38]. Тогда перенесшие осложненный COVID-19

пространение подварианта Omicron BF.7. По

будут скорее подвержены реинфекции, а из-за

предварительным оценкам базовое репродуктив-

снижения уровня лимфоцитов CD4 восприимчи-

ное число R0 у этой разновидности R₀ > 10, по

вы и для других инфекционных заболеваний. Об-

другим сообщениям - достигает антирекорда

зор новых форм клинических проявлений инфек-

(R₀ = 18) в Юго-Восточной Азии. Заражение BF.7,

ции SARS-CoV-2 очень актуален, но выходит за

по новым сведениям, влечет самый короткий ин-

рамки данной статьи по моделированию повтор-

кубационный период среди всех вариантов [41]. В

ных волн и анализу вариативности эпидемиче-

странах Европы и США этот вариант регистриру-

ской динамики.

ется, но не обладает столь впечатляющей способ-

Вновь открывающиеся факты о сложном взаи-

ностью инфицировать и не смог выиграть конку-

модействии вируса с иммунной системой застав-

ренцию у других штаммов. Летом 2023 г. в странах

ляют вновь корректировать оптимистичные про-

Юго-Восточной Азии и в Австралии отмечались

гнозы о завершении локальных эпидемических

локальные вспышки штаммов Omicron-ветви

процессов и окончательном «затухании волн».

XBB.x., на острове Окинава продолжается серия

Проводятся исследования клинических проявле-

эпидемических волн. Эволюция коронавируса в

ний разных штаммов SARS-CoV-2 из регионов,

2023 г. отличается тем, что возникают сразу кон-

но их обилие возрастало быстрее, чем успевают

курирующие эволюционные ветви (XBB, XBC,

изучать их свойства ученые - это особенность со-

BF) как группы субвариантов, немного отличаю-

временного этапа пандемии. Варианты Omicron

щиеся набором мутаций S и Е-белков. Вспомога-

продолжают преподносить неприятные сюрпри-

тельные белки SARS-CoV-2 тоже мутируют.

зы из-за расширения клинических проявлений

Новые варианты Omicron сильнее подавляют

вызываемого ими заболевания.

экспрессию главного комплекса гистосовмести-

Отдельной проблемой остается хроническое

мости класса I, чем предыдущие версии вируса

течение коронавирусной инфекции более восьми

[42]. Обзор всех актуальных вариантов выходит за

недель, известное как «Long COVID». Колебания

рамки нашей работы, тем более, что к моменту

числа новых случаев заражений в большинстве

публикации статьи сведения о наиболее актив-

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

1070

ПЕРЕВАРЮХА

ных штаммах уже устареют. К новой глобальной

телей (или уже иммунных и не восприимчивых),

волне будет способен конвергентный штамм,

а плотность в сети контактов потенциального ак-

значительно отличающийся от циркулировавших

тивного распространителя: как случайных, так и

в 2022-23 г. субвариантов Omicron.

детерминированных. Начальные распространи-

тели в каждом новом регионе априори непредска-

зуемо оказываются в гетерогенной среде с разной

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

плотностью своих контактов.

В начале 2023 г. пандемия COVID завершается

Гибридные модели c переопределяемой вы-

как глобальный процесс, но вызвавший панде-

числительной структурой и событийным време-

мию вирус из человеческой популяции не исчез-

нем строились нами для анализа вспышек инва-

нет. Согласно проведенным нами сравнительным

зионных насекомых, но в однородной среде [44].

оценкам данных статистики заражений и госпи-

Расширение методов моделирования ситуаций

тализаций в январе 2023 г. эпидемический про-

возможно с использованием формализма кон-

цесс стал региональным, что было предсказуемо

тактных графов [45] и адаптации данных монито-

из-за появления большой серии вариаций Omi-

ринга [46]. В ряде регионов развитие эпидемии

cron. В ноябре 2023 г. развивается ветвь штаммов

коронавируса носило пороговый характер (Новая

JN, JQ “Pirola clan”.

Зеландия, юг Бразилии). Для описания порого-

Нами предложены уравнения для нескольких

вых эффектов в биосистемах разрабатываются

вариантов затухающей колебательной динамики

специальные триггерно действующие функцио-

локальных эпидемий

- феноменологическое

налы включения и выключения факторов в ги-

описание частных эпидемических ситуаций.

бридных структурах [47], например, применяе-

Многообразие выделенных нами динамических

мые нами для описания включения эффекта Ол-

сценариев распространения штаммов коронави-

ли при моделировании разрушительных вспышек

руса не укладывается в существовавшие ранее

насекомых вредителей [48].

SIR-модели развития и окончания эпидемий.

На динамику распространяя возбудителя вли-

Для прогнозирования интенсивности распро-

яет выработанная ранее в популяции иммунная

странения инфекции с разнообразием локальных

устойчивость, что было отмечено нами ранее [3],

сценариев, связанных с продолжающейся адапта-

и что действительно оказалось связано с особен-

цией в системе «коллективный иммунитет/ви-

ностями иммунной памяти [49]. Сохранившаяся

рус», влияющей на R₀ и на τ, необходимо искать

в локальной группе перекрестная реактивность

новые сценарные методики моделирования рас-

клеток-киллеров CD8+ важна в начале эпиде-

пространения изменчивой болезни в гетероген-

мии. Сейчас установлена разная степень воспри-

ной среде и расширять описательные возможно-

имчивости организмов и способность для даль-

сти за счет неоднородной плотности восприим-

нейшей передачи коронавируса существенно раз-

чивых, так как набор вариантов поведения

личается [50]. Найдены факторы, позволяющие

решений вариантов SIRS-моделей все равно бу-

объяснить меньшую восприимчивость к новому

дет ограничен [43]. Такие решения не отразят

вирусу в отдельных регионах [51] и связанные

спонтанную изменчивость характера колебатель-

прошлыми вспышками родственных вирусов.

ных режимов при запуске новой череды эпидеми-

Память адаптивного иммунитета зависит от стро-

ческих волн. B случае COVID ситуация с коллек-

го распознаваемых как чужеродные эпитопов,

тивным иммунитетом сложнее, чем просто на-

выбранных из конечной, хотя и огромной биб-

копление выживших после болезни, как в

лиотеки вариантов рецепторов Т- и В-лимфоци-

классических SIR-моделях, так и в модификаци-

тов [52], которая теперь является объектом актив-

ях с запаздывающей регуляцией t-τ. В модельных

ных исследований и каталогизации.

схемах типа SIR для COVID нужно учитывать

Эпидемический процесс развивается со стоха-

много специфических состояний, как развития и

стической компонентой, потому трудно игнори-

группы больных постковидного иммунодефици-

ровать фактор случайных возмущений в прогно-

та и хронического рецидивирующего

«Long

зах роста динамики заражений. Для вариативных

COVID».

биологических процессов автор предлагает ис-

Перспективным автору представляется синте-

пользовать известный в теории построения ком-

тический подход на основе гибридных предика-

позиций термин «алеаторический» [53], тогда при

тивно переопределяемых структур с анализом

смене стадий развития происходит выбор из огра-

формирования цепочек заражений как основных

ниченного набора вариантов [54], но это не при-

единиц эпидемического процесса. Тогда главен-

водит к классической стохастичности. Явление

ствующим фактором будет не численность носи-

неполной (фрагментарной) детерминированно-

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

АНАЛИЗ РАЗВИТИЯ ТРЕНДОВ СОВРЕМЕННОЙ ЭПИДЕМИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ

1071

сти развития процессов можно реализовать в мо-

сколько раз объявлялось о полной победе над ко-

дификации формализма клеточных автоматов

ронавирусом. После оптимистичных заявлений о

[55] c вероятностным расширением [56] и c уче-

завершении кризиса следовала очередная волна

том агрегированного эффекта запаздывающей

заболеваемости. В некоторых странах непопуляр-

регуляции [57], как в работах A.B. Никитиной

ные административные меры, (ношение маски в

[58]. В моделях алеаторических процессов биоси-

помещениях, карантин для контактировавших и

стем на основе систем дифференциальных урав-

обязательное ОТ-ПЦР-тестирование при пересе-

нений актуально учитывать действие возмущения

чении границ) отменяли, но эти меры приходи-

равномерно распределенной случайной величи-

лось возвращать, что постепенно приводило к то-

му, что экономически активным гражданам этих

ной

[59] именно в функциональной компонен-

стран все сложнее воспринимать и выполнять эти

те запаздывания:

Необходимо то-

Ψ(N(t

- γτ₁)).

требования. Меры социальной изоляции были

чечное введение действия вероятностных факто-

важны на первых этапах в начале пандемии, но с

ров в модель

[60]

для неполностью

2023 г. основной определяющий фактор дальней-

детерминированного алеаторического процесса

шего развития эпидемических трендов COVID -

[61]. Особенности модели фрагментарно возму-

иммунологический.

щенных вычислительных структур обсудим в сле-

дующей работе.

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

Hе все теоретически допустимые пути разви-

Работа выполнена в рамках проекта Россий-

тия процесса (или наборы эпитопов для форми-

ского научного фонда № 23-21-00339 в СПБ ФИЦ

рования Т-клеточного иммунного ответа) на

РАН.

практике одинаково предпочтительны, что пока-

зали работы по картированию эпитопов для раз-

личных возбудителей с эффектом антигенного

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

дрейфа [62]. По причине неполной детерминиро-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

ванности при презентации антигенов сейчас

интересов.

нельзя уверенно предсказывать развитие инфек-

ции при повторном заражении новыми штамма-

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

ми. Антитела в популяции однородны, но репер-

туар активированных Т-лимфоцитов разнообраз-

Настоящая работа не содержит описания ка-

нее. В работе

[63] путем секвенирования

ких-либо собственных исследований с использо-

Т-клеточного рецептора отмечено большое раз-

ванием людей и животных в качестве объектов.

нообразие различных популяций циркулирую-

щих клеток CD8+ у различных людей, появив-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

шихся после вакцинации мРНК препаратом

1. А. Ю. Переварюха, Биофизика, 67 (2) 386 (2022).

BNT162b2. B работе [64] был предложен матема-

2. А. Ю. Переварюха, Биофизика, 66 (2), 384 (2021).

тический метод, позволяющий оценить вероят-

3. А. Ю. Переварюха, Биофизика, 66 (6), 1144 (2021).

ность того, что типичный человек будет обладать

4. Д. Пал, Д. Гхош, П. К. Сантра и Г. С. Махапатра,

Т-клетками, реагирующими на определенный

Биофизика, 67 (2), 301 (2022).

эпитоп, и повышение иммунной устойчивости

5. А. Ф. Ванин, А. В. Пекшев, А. Б. Вагапов и др.,

тоже актуально учитывать при последующем про-

Биофизика, 66 (1), 183 (2021).

гнозировании развития локальных сценариев ин-

6. А. Ф. Ванин, Биофизика, 65 (4), 818 (2020).

фекционного процесса.

7. П. В. Ершов, Е. О. Яблоков, Ю. В. Мезенцев и др.,

Осциллирующая динамика и явление «эпиде-

Биофизика, 67 (6), 1109 (2022).

мических волн» создает трудности не только для

8. Ю. Д. Нечипуренко, А. А. Анашкина и О. В. Мат-

планирования потребностей и резервов системы

веева, Биофизика, 65 (4), 824 (2020).

здравоохранения, ресурсы которой переполня-

9. G. E. Hutchinson, Ann. N. Y. Acad. Sci., 50, 221

ются на их пиках. Острая проблема возникает в

(1948).

психологическом восприятии повторяющейся

10. В. Г. Ильичев, Биофизика, 53 (4), 697 (2008).

кризисной ситуации, что влияет на поведение по-

11. A. N. Frolov, Entomolog. Rev., 95 (2), 147 (2015).

тенциальных распространителей [65]. Неодно-

12. А. В. Шабунин, Изв. вузов. Прикладная нелиней-

кратно властями в разных странах сообщалось

ная динамика, 30 (6), 717 (2022).

населению об успешном контроле над эпидемией

13. Ф. М. Лосанова и Р. О. Кенетова, Нелинейный

в результате административных мер и вакцина-

мир, 16 (1), 49 (2018).

ции, а в некоторых странах даже уверенно не-

14. C. Reed and J. M. Katz, Lancet, 375, 1062 (2010).

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

1072

ПЕРЕВАРЮХА

15. M. I. Nelson, J. Virol., 85 (2), 828 (2011).

42. M. Moriyama, C. Lucas, and V. S. Monteiro, Proc.

16. A. Donnelly, R. Malik, and A. Elkholy, Emerging In-

Natl. Acad. Sci. USA, 120 (16), 18 (2023).

fect. Dis., 25 (9), 143 (2019).

43. П. М. Кравец, Вестн. Самарского гос. университе-

17. R. B. Belshe, Missouri Med., 109 (2), 119 (2012).

та. Естественно-научная серия, 9 (110), 19 (2013).

18. S. Wang, X. Zou, and Z. Li, Front. Publ. Health, 9 (6),

44. A. Y. Perevaryukha, Biophysics, 61 (2), 334 (2016).

791600 (2021).

19. A. Mehregan, S. Pérez-Conesa, and Y. Zhuang, Bio-

45. Г. А. Мещеряков, В. А. Зуев, А. А. Иголкина и

chim. Biophys. Acta - Biomembranes, 1864 (10),

М. Г. Самсонова, Биофизика, 67 (3), 451 (2022).

183994 (2022).

46. А. Б. Медвинский, Б. В. Адамович, А. В. Русаков

20. B. J. Willett, J. Grove, and O. MacLean, Nature Mi-

и др., Биофизика, 64 (6), 1169 (2019).

crobiol., 7, 1161 (2022). DOI: 10.1038/s41564-022-

47. В. А. Дубровская, Проблемы механики и управле-

01143-7

ния: Нелинейные динамические системы, 48, 74

21. D. Y. Chen, C. V. Chin, and D. Kenney, Nature, 615,

(2016).

143 (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05697-2

48. А. Ю. Переварюха, Биофизика, 65 (1), 138 (2020).

22. 22. F. De Maio, Microbes and Infection, 22 (10), 592

(2020).

49. R. Kundu, J. S. Narean, and L. Wang, Nature Com-

23. N. Brusselaers, D. Steadson, and K. Bjorklund, Nature

mun., 13, 80 (2022).

Human. Soc. Sci. Commun., 9, 91 (2022). DOI:

DOI: 10.1038/s41467-021-27674-x

10.1057/s41599-022-01097-5

50. A. D. Fakhroo, A. Thani, and H. M. Yassine, Viruses,

24. H. Oshitani, Nature,

605,

589

(2022). DOI:

13 (1), 45 (2021). DOI: 10.3390/v13010045

10.1038/d41586-022-01385-9

25. https://asia.nikkei.com/Spotlight/Coronavirus/Ja-

51. S. Chawla and S. Chawla, Microbiol. Insights, 14 (4),

pan-weighs-downgrading-COVID-19-despite-record-

2021. doi:10.1177/11786361211041367

high-deaths.

52. S. Mahanty, A. Prigent, and O. Garraud, BMC Immu-

26. K. McMahan, V. Giffin, and L. H. Tostanoski, Med -

nol., 16, 31 (2015). DOI: 10.1186/s12865-015-0095-y

Clinical and Translational Report, 3 (4), 262 (2022).

53. А. Ю. Переварюха, Информатика и автоматиза-

DOI: 10.1016/j.medj.2022.03.004

ция, 21 (3), 604 (2022).

27. S. A. Kemp, D. A. Collier, R. P. Datir, et al., Nature,

592, 277 (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03291-y

54. А. В. Карпова, Изв. Самарского научного центра

РАН, 17 (5), 1219 (2015).

28. J. Douglas, D. Winter, and A. McNeill, Nature Com-

mun. 13,

6484

(2022). DOI: 10.1038/s41467-022-

55. В. В. Михайлов и Ю. С. Решетников, Информаци-

34186-9

онно-управляющие системы 4 (95), 31 (2018).

29. M. D. April, D. P. Jason, and F. Naylor, Southern Med.

56. Т. Н. Соловьева, Информационно-управляющие

J., 115 (3), 115 (2022).

системы, 4 (83), 60 (2016).

30. A. King, New Science, 246 (3280), 32 (2020).

57. A. V. Nikitina, Comput. Mathem. Inform. Technol., 1

31. G. Gerna, G. Campanini, F. Rovida, et al., J. Med. Vi-

(1), 35 (2019).

rol., 78 (7), 938 (2006). DOI: 10.1002/jmv.20645

32. A. Vabret, T. Mourez, S. Gouarin, et al., Clin. Infect.

58. А. Ю. Переварюха, Динамические системы, 7 (2),

Dis., 36 (8), 985 (2003). DOI: 10.1086/374222

157 (2017).

33. https://ncovtrack.com/country/france/regions.

59. А. Ю. Переварюха, Теория вероятностей и ее при-

34. L. Loyal, J. Braun, and L. Henze, Science, 374 (6564),

менения, 68 (1), 182 (2023).

eabh1823 (2021).

60. I. V. Trofimova, A. Yu. Perevaryukha, and A. B. Man-

35. A. M. Syed, T. Y. Taha, and T. Tabata, Science, 374

velova, Techn. Phys. Lett., 48 (12), 305 (2022).

(6575), 1626 (2021).

36. Т. А. Зайчук, Ю. Д. Нечипуренко, А. А. Аджубей

61. V. V. Mikhailov and I. V. Trofimova, Techn. Phys.

и др., Молекуляр. биология, 54 (6), 922 (2020).

Lett., 48 (12), 301 (2022).

37. J. Lim, A. T. Tan, and N. Le Bert, J. Experim. Med.,

62. D. V. Desai and U. Kulkarni-Kale, Methods Mol.

219 (10), e20220780 (2022).

Biol., 1184, 333 (2014).

38. S. André, M. Picard, and R. Cezar, Cell Death & Dif-

63. B. Zhang, R. Upadhyay, Y. Hao, et al., BioRxiv, ID

ferentiation, 29, 1486 (2022). DOI: 10.1038/s41418-

525203 (2023). DOI: 10.1101/2023.01.24.525203

022-00936-x

39. D. M. Altmann, E. M. Whettlock, and S. Liu, Nat. Rev.

64. Z. Sethna, Y. Elhanati, and C. Callan, Bioinformatics,

Immunol., (2023). DOI: 10.1038/s41577-023-00904-7

(17),

2974

(2019). DOI:

10.1093/bioinformat-

ics/btz035

40. R. Uraki, S. Iida, P. Halfmann, et al., BioRxiv, ID

505450v1 (2022). DOI: 10.1101/2022.08.26.505450v1

65. A. Kalok, S. Sharip, A. Hafizz, et al., J. Environ. Res.

41. https://theconversation.com/covid-what-we-know-

Publ.

Health,

17,

8522

(2020).

DOI:

about-new-omicron-variant-bf-7-196323.

10.3390/ijerph17228522

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023

АНАЛИЗ РАЗВИТИЯ ТРЕНДОВ СОВРЕМЕННОЙ ЭПИДЕМИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ

1073

Trend Analysis of the Current Epidemic Situation and Analysis of Factors Underlying

Local Uneven Spread of COVID cases

A.Yu. Perevaryukha*

*St. Petersburg Federal Research Center, Russian Academy of Sciences, 14-ya Linia 39, St. Petersburg, 199178 Russia

This research has been carried out by analyzing the specific processes of the local epidemic dynamics of

COVID by comparing the qualitative differences in fluctuations in 2020 and 2023. Methods of nonlinear dy-

namics of the development of epidemic processes in a rapidly changing situation were used to identify and

qualify trends and unique situations that sometimes changed extremely fast. A distinctive feature of the mod-

ern pandemic is a rather sharp change in local trends: the effect of the fading of the primary outbreak of the

disease and the sudden sharp onset of a new epidemic wave after a long trend of decreasing daily infections.

Minimization of the exposure to viral infections did not prevent spreading the virus but created the illusion

of success. The existing experience in generating forecasts of epidemic outbreaks based on models of past ep-

idemic processes could not help when faced with a new evolving virus. The previously obtained understand-

ing of the development and completion of epidemic processes of influenza virus strains more likely hindered

the prediction of the scenario for the completion of the spread of a new infection, which is also associated

with the eventual nature of the process and a variety of dynamic situations. A victory over COVID in the phase

of the minimum after the wave, which was announced by many countries, turned out to be premature. New

Zealand and Japan, which opted for a strict lockdown strategy in 2020, had a surge of COVID cases in early

2023 because new strains came into circulation. Outbreaks of respiratory diseases known as the Spanish flu

and swine flu pandemics, data from which were used by many countries to make predictions, had run their

course naturally in two or three waves of illness. At the beginning of 2023, against the backdrop of a global

positive trend, some countries have reported a record rise in both mortality and daily morbidity due to the

emergence of locally circulating “alarm” strains. A current stage on isolation of stable regional strains sub-

stantiates the classification of a series of differentiated properties of the dynamics of regional epidemic situa-

tions. Among the observed epidemic effects, extreme phenomena in the form of instantaneous bifurcation

destruction of established regimes such as a sharp transition from long-term damped oscillations to a new ex-

ponential outbreak in some infections are separately highlighted. The selected options for the development of

epidemic transient oscillatory processes are separately introduced in equation forms with delay for local epi-

demic trends. Equations are proposed to describe three variants of development of the observed stages of local

epidemics. The task of constructing a generalized predictive model of a pandemic to describe interrelated re-

gional processes at this stage seems insoluble.

Keywords: epidemic waves, features of regional epidemics, oscillation decay scenarios, coronavirus evolution,

equations with delay, bifurcations of oscillatory regimes, factors of subpopulation immune resistance to COVID

БИОФИЗИКА том 68

№ 5

2023